药物相互作用对药效的影响

药物相互作用是指两种或多种药物同时或先后序贯应用时，而引起的药物作用和效应的变化。

根据药物相互作用的性质和部位，可分为体外相互作用和体内相互作用。体外相互作用主要表现为“配伍禁忌”；体内相互作用又分为药动学相互作用（影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用）和药效学相互作用（不影响药物在体液中的药物浓度，但改变药理作用）。

1.配伍禁忌

两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，称为配伍禁忌。例如，将磺胺嘧啶钠与葡萄糖注射液混合，便可见液体中有微细的结晶析出，这是因为强碱性的磺胺嘧啶钠在pH较低的溶液中析出的结果。所以，临床混合使用药物时应十分慎重，避免配伍禁忌。

2.药动学相互作用

两种以上药物同时使用，一种药物可能改变另一种药物在体内的吸收、分布、生物转化或排泄，而使药物的半衰期、峰浓度和生物利用度等发生改变。

（1）吸收

吸收过程的相互作用主要在胃肠道发生，具体表现为如下几个方面：

①物理化学相互作用。例如，胃中大量充盈的食物可稀释药物，影响其吸收；pH改变将影响药物的解离和吸收；四环素类、恩诺沙星等可与钙、镁、铁等金属离子发生螯合，影响吸收或使药物失活。

②胃肠道蠕动功能的改变。如拟胆碱药可加快胃排空和肠蠕动，使药物迅速排出，吸收不完全。抗胆碱药如阿托品等则减少胃排空速率和减慢肠蠕动，可使吸收速率减慢，峰浓度较低，同时亦使药物在胃肠道停留时间延长，增加药物的吸收量。

③肠道菌群的构成或功能改变。胃肠道菌群可参与某些药物的代谢，广谱抗菌药能改变或杀灭胃肠道菌群而影响药物的代谢和吸收，如用抗生素治疗可使洋地黄在胃肠道的生物转化减少，吸收增加。

④改变生物膜的完整性。有些药物可能损害胃肠道粘膜，使生物膜的完整性及功能受到破坏，影响吸收或阻断主动转运过程。

（2）分布

药物在分布上的相互作用主要是由药物竞争血浆蛋白的结合部位而产生的，因为药物与血浆蛋白结合是可逆的，具有较高蛋白亲和力的药物可以置换亲和力较弱的药物。如果高度蛋白结合（大于80%）的药物被其它高亲和力的药物置换，则可使其在血中的非结合药物的浓度显著提高，从而增加了出现毒性的危险。例如，非甾体抗炎药（如阿司匹林等）的蛋白结合率超过90%，只要一小部分结合的药物被置换，就可能产生毒性浓度。另外，能影响器官血流量的药物也可影响药物在器官组织的分布，因为药物在器官的摄取率与清除率取决于器官的血流量。例如，抗肾上腺素药心得安可使心输出量明显减少，从而减少肝脏的血流量，使高首过效应的药物（如利多卡因）的肝清除率降低，导致药物的血中浓度升高。

（3）生物转化

兽药主要在肝内分两阶段进行代谢。第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。兽药的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。有些兽药如强力霉素等能诱导另一些兽药的氧化作用，从而使兽药药代谢加速。另一些兽药可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的兽药产生甲型不良反应。乙酰化是许多兽药在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类等）。

（4）排泄

药物在排泄过程中的相互作用主要有两种表现：

① 由于改变肾小球的滤过和竞争肾小管的主动分泌（或两者），从而改变药物在尿液的排泄。如同时使用丙磺舒与青霉素，由于丙磺舒竞争近曲小管的主动分泌，可使青霉素的排泄减慢，提高血浆浓度，延长半衰期。

② 能影响尿液pH的药物，可使另一药物的解离度发生改变，从而影响其在肾小管的重吸收，如用碳酸氢钠碱化尿液可加速水杨酸盐的排泄，用氯化铵酸化尿液则可加速碱性药物的排泄。

3.药效学相互作用

同时使用两种以上药物，由于药物效应或作用机制的不同，可使总效应发生改变，称为药效学的相互作用。药物相互作用的结果包括以下三个方面：

（1）协同作用

两药合用的效应大于单药效应的代数和，称为协同作用，例如青霉素和链霉素合用、戊二醛与季铵盐的复配、次氯酸钠与表面活性剂的复配、90%晶体敌百虫与面碱（1:0.6）合用。

（2）相加作用

两药和用的效应等于它们分别作用的代数和，称为相加作用，例如四环素类和磺胺类药物的合用。

（3）拮抗作用

两药合用的效应小于它们分别作用的和，称为拮抗作用，例如β-内酰胺类抗生素与快速抑菌剂四环素类等合用可能产生拮抗作用。

（四）其它

抗菌后效应（PAE）是指细菌接触抗菌药物后，抗生素浓度下降至低于MIC时，细菌生长仍在一定时间内受到持续抑制的效应。近年来研究发现，不少抗菌药物对某些细菌均有PAE 。

关于PAE的机制，目前尚未完全明确，一般认为：

①抗菌药物造成细菌的非致死性损伤或与靶位持续结合，使细菌恢复再生长的时间延长；

②抗菌药物的促白细胞效应（PALE），即抗菌药与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗菌药与白细胞协同效应，使菌体损伤加重，修复时间延长；

③细菌新合成酶或核蛋白酶恢复尚需一定时间，而呈现PAE 。

PAE的发现与研究，对指导合理制订抗菌药的给药方案具有重要意义。按照传统观念，抗菌药的给药方案主要依据其半衰期、血药浓度等药动学参数，当血药浓度低于最低抑菌浓度（MIC）时需再次给药，并强调血药浓度超过MIC才能使细菌停止生长，因此，许多半衰期短、消除快的抗菌药往往需要连续给药或一日多次给药。发现PAE后，认识到许多抗菌药物的血药浓度或组织内药物浓度低于MIC 时，某些细菌的生长仍可在一定时间内受到抑制。因此可根据抗菌药物在体内对不同细菌PAE时间相应延长给药间隔时间、减少用药次数。