临床用药的不良反应及其监测

（一）临床药物不良反应概述

兽药不良反应是指合格兽药在正常用法用量条件下出现无效的、与用药目的无关的或意外的有害反应，简称ADR。兽药不良反应的范围包括：

（1）用药后没有产生预期效应。

（2）所有危及动物健康或生命及饲料报酬明显下降的不良反应。

（3）疑为兽药所致的畸形、癌变、突变。

（4）各种类型的过敏反应。

（5）疑为兽药间相互作用导致的不良反应。

（6）因兽药质量或稳定性问题所引起的不良反应。

（7）其他—切意外的不良反应。

大多数药物在发挥治疗作用的同时，都存在程度不同的不良反应，这就是药物作用的两重性。不良反应的危害主要包括以下几个方面：

1.副作用

在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。其产生的原因是由于药物的选择性低，作用范围广。如四环素类药物能够与骨骼中的钙等结合，抑制骨骼的发育，且治疗量的四环素类药物可能具有致畸作用；喹乙醇、硝基呋喃、洛硝哒唑等药物在动物试验中显示三致效应。大部分的氟喹诺酮类药物具有光敏作用，个别品种在真核细胞内已经显示致突变作用。一些碱性和脂溶性药物的分布容积较高，在体内易发生蓄积和慢性中毒，如大环内酯类药物红霉素、泰乐菌素等易引起肝损害。链霉素具有潜在的致畸作用。氯霉素能导致严重的再生障碍性贫血，并且其发生与使用剂量和频率无关。磺胺二甲基嘧啶等一些磺胺类药在连续给药中可诱发啮齿动物甲状腺增生，并具有致肿瘤倾向。离子载体类抗生素能影响细胞的离子分布和能量代谢而产生细胞毒性作用，心肌和膈肌比较敏感。

2.毒性作用或毒性反应

毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的不良反应。包括急性毒性、慢性毒性和“三致”作用。

不同养殖对象对同一种渔药具有不同敏感性，例如淡水白鲳、鳜鱼、黄颡鱼等鱼类对敌百虫敏感，“四大家鱼”等鲤科鱼类一般剂量即可使其中毒，死于非命。即使同一饲养对象，在不同的年龄和发育阶段也会有所差别，一般而言，幼龄的水产动物对渔药比较敏感。随着个体的增大，草鱼对含氯制剂的敏感性就逐渐下降。一般内服药在体内的浓度通常都不高，除极少数能发生急性中毒外，绝大多数通常产生慢性、蓄积毒性作用。药物经动物摄入吸收后，能在动物体内某些特定部位能形成高残留，而动物对这些药物又具有较高的耐受性，因此，动物体内蓄积这些药物后，动物并不表现异常情况但长期摄入可产生慢性或蓄积毒性。

通常，药物的毒性反应是可以预期的，应该避免发生。企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的，其有效性是有限度的，同时应考虑到过量用药的危险性，造成动物死亡或一过性器质损害，影响经济效益。

3.继发性反应

由于药物治疗作用引起的不良后果称为继发性反应。继发性反应是药物作用的间接结果。如动物的胃肠道内有许多寄生菌，这些菌群之间可相互制约，维持着平衡的共生状态。若长期服用广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌如耐药性的葡萄球菌大量繁殖，引起二重感染或菌群失调。

4.其它

（1）滞后作用

滞后作用是指停药以后持续存在或新出现的对动物不利的反应。其原因是药物的残余作用或器官组织功能丧失。化学药物或可引起基因突变或染色体畸变而造成的潜在危害。如苯并咪唑类抗蠕虫药，其抑制细胞活性的作用使其具有潜在的致突变性和致畸性。雌激素、砷制剂、喹恶啉类、硝基呋喃类、硝基咪唑类药物都已证明有“三致”作用，喹诺酮类药物个别品种已在真核细胞内显示出致突变作用。磺胺二甲嘧啶等一些磺胺类药物连续给药可诱发甲状腺增生，并有致肿瘤倾向。这些药物引发动物体细胞发生突变，从而对生育及后代造成危害。

（2）变态反应或过敏反应

某些动物有过敏体质的个体应用常量或极小量药物时出现剧烈免疫反应。其特点是，发生于少数个体，反应的发生与剂量无关或关系较小。

（3）特异质反应

由于遗传因素使机体的生化机制异常而产生此类不良反应。与动物的种属和遗传有很大关系，反应严重程度与剂量成正比，药理性拮抗剂救治可能有效。

（4）药物依赖性

药物依赖性是指长期或反复使用一种药物后，一停止使用药物，导致原有的疾病重新暴发的现象。

（二）临床不良反应的监测

临床药物不良反应的监测指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的是防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；为新药上市前审评、上市后再评价提供服务；促进临床合理使用兽药，为遴选、整顿和淘汰兽药提供依据；促进新药的研制开发；促进临床药学和新兽药流行病学研究；有利于完善新兽药有关技术资料，提高产品质量。

1.不良反应监测范围

包括药物使用过程中的任何不良反应，如损伤、毒性、药物敏感性、疗效和其它不可预见的副作用。

2.不良反应诊断

主要通过以下几个方面来进行不良反应的诊断：

（1）用药与ADR的出现有无合理的时间关系？

（2）反应是否符合该药已知的不良反应类型？

（3）停药或减量后，反应是否消失或减轻？

（4）再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？

（5）反应是否可用并用药物的作用、动物病情的进展、其它治疗的影响来解释？

通过上述五点，来得出是否ADR的判断：

肯定：时间顺序合理，与已知的ADR相符；停药后反应停止；重新用药，反应再现。

很可能：时间顺序合理，与已知的ADR相符；停药后反应停止；无法用患者疾病合理解释。

可能：时间顺序合理，与已知的ADR相符；患者疾病或其他治疗也可造成此结果。

怀疑：时间顺序合理，与已知的ADR不相符；不能合理以患者疾病来解释。

不可能：不符合上述各项标准。

3.不良反应的监测方法和监测系统

兽药不良反应监测的方法有自发报告系统，处方事件监测，兽医院集中监测等。不良反应的监测，关键在于认真执行兽药不良反应报告制度。我国《兽药管理条例》第五十条规定：兽药生产企业、经营企业、兽药使用单位和开具处方的兽医人员发现可能与兽药使用有关的严重不良反应，应当立即向所在地人民政府兽医行政管理部门报告。后者将报告整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。

目前我国已经建立了各级兽药监察部门及相关监测网络，但是在兽药ADR监测方面仍然基本属于空白，兽药研制企业、兽药经营单位及兽药使用者ADR意识极为薄弱。

（1）健全兽药监测法制建设 把兽药监测工作用法律形式定位下来，对于组织机构监测制度、实施细则及兽药研制、生产单位、兽药经营、兽药使用部门或个人对兽药监测的责任、义务都用法律形式固定下来，使得兽药监测工作“有法可依”。

（2）把兽药报告制度纳入法制管理轨道 加强对兽药监测工作的专业管理知识的普及教育工作和培训，实现观念转变。

（3）建立兽药监测专业机构 建立国家级、省级、地、市、县级兽药监测机构，各司其职，逐级上报、信息反馈；同时还要责成兽药生产、经营、使用单位建立兽药监测机构，使其责任到位。

（4）建立和完善兽药监测信息网络 在建立国家级兽药监测网络基础上，尽早实现全国联网,发挥和利用网络功能，提高兽药监测的时效性。

（5）进行兽药监测工作交流，加强兽药监测工作的地域交流乃至国际交流。