细胞的N种死法

细胞是构成生命的最基本单位，所有的生命活动都是由细胞完成的。然而组成我们的细胞却在时时刻刻地死亡，生命是细胞更新换代不断延续地过程（新陈代谢），当细胞失去生活条件或彻底丧失活性时，生命也就随之消失。

这些数量众多的细胞维持者我们的生命活动，生命的动力来源也来自于人体细胞的健康程度。当细胞出现病变时，人体就会发生疾病，比如癌症就是细胞的异常。

人体细胞约为40-60万亿个，每6-7年可能会进行一次规模性的更换。人体细胞相当于每2.4年更新一代，经实验发现，人体细胞在培养条件下平均可培养50代，每一代相当于2.4年，称为弗列克系数。不同细胞的寿命并不相同，例如红细胞可以存活120天，白细胞为13天，肝细胞寿命为5个月左右，而脑、骨髓、眼睛里的神经细胞的寿命有几十年，和人体的寿命几乎相等。

细胞死亡是一种正常的生命现象，其相关研究一直是生命科学领域的热点。

细胞死亡的分类

目前细胞死亡分类系统由细胞死亡命名委员会（NCCD）于2018年更新。细胞的死亡总体可以分为两大类。基于功能方面的差异，细胞死亡可分为意外细胞死亡(ACD)和调节性细胞死亡（RCD）。

ACD是不受控制的细胞死亡过程，由意外的伤害刺激触发，这些伤害刺激超出了细胞的可调节能力，从而导致细胞死亡的发生。

RCD涉及效应分子参与的信号级联反应，具有独特的生化特征、形态特征和免疫学后果；其中发生在生理条件下的RCD也被称为程序性细胞死亡(PCD)。

接下来列举一下目前比较热门的死亡种类，包括：细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）、自噬（Autophagy）、坏死（Necrosis）、炎症性程序细胞死（PANoptosis）、铜死亡（cuproptosis）等。

细胞凋亡

细胞凋亡可以被两个不同的通路触发：内源性的线粒体途径（BCL-2途径）和外源性的死亡受体途径。

内源性途径由BCL-2蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成员调节。在健康细胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通过抑制BAX 和BAK的基本效应来保证细胞存活。当细胞处于应激状态（例如生长因子剥夺、DNA损伤、ER应激）时，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作为细胞凋亡的关键启动子，会呈现出转录或转录后层面的上调，与抗凋亡BCL-2蛋白以高亲和力结合，释放BAX和BAK并形成寡聚体，导致线粒体外膜通透性增加，线粒体释放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子，这些凋亡因子促进半胱天冬酶级联反应的激活，导致数百种蛋白质的裂解，最终导致细胞破坏。

外源性途径通过肿瘤坏死因子受体超家族成员的配体激活，这些家族成员具有细胞内死亡结构域，促进了细胞内死亡诱导信号复合物的形成，导致caspase-8和下游效应器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。死亡受体途径可以通过caspase-8介导的促凋亡蛋白BID的蛋白水解过程激活从而与内源性凋亡通路连接到一起。

坏死性凋亡

坏死性凋亡是PCD的一种细胞裂解形式，并且可导致炎症。当caspase-8的活性被药物或病毒抑制剂阻断时，TNFR1、TLR等受体的刺激可诱导坏死性凋亡，涉及受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL，这是导致细胞膜裂解的坏死性凋亡的末端效应物。这促进了损伤相关的分子模式、病原体相关分子模式的释放，这些内源性分子的释放促进了炎症反应。

图1：坏死性凋亡机制

与其他类型的程序性细胞死亡（例如铁死亡和细胞焦亡）类似，坏死性凋亡近年来被认为是调控肿瘤发生和进展的重要事件。坏死性凋亡信号通路在肿瘤发展、肿瘤坏死、肿瘤转移和肿瘤免疫反应中发挥作用，提示靶向坏死性凋亡作为一种新的肿瘤治疗的潜能。

自噬

自噬是大分子结构甚至整个细胞器降解过程中的高度保守的步骤，在细胞和组织稳态中起关键作用，对于调节蛋白质的细胞质周转和整个细胞器的很重要。营养缺乏、氧化应激和蛋白质聚集等许多刺激都可以启动细胞自噬。在这些情况下，自噬减少了细胞压力，并为细胞提供了用于修复、存活和生长的代谢物。

自噬的缺失可能导致癌症的发展，但自噬本身也可能促进肿瘤发生，这主要是因为自噬水平的变化可能会增加诱导或抑制肿瘤细胞的自噬活性。主要有三种情况，一是肿瘤缺氧环境导致自噬增加，二是一些癌症相关基因与自噬过程密切相关，它们的异常导致自噬活性的变化，三是肿瘤细胞中溶酶体活性和转运能力的变化也可能导致自噬水平的大变化。不同类型的肿瘤细胞和不同的肿瘤发生阶段，甚至在肿瘤组织的不同部位，自噬的水平也不同，因此需要结合具体情况进行分析。因此自噬可以为肿瘤细胞提供生长所需的代谢物，维持内环境的稳定，从而促进癌症的发生；自噬也可以抑制氧化应激、持续性炎症和 DNA 损伤，从而在抑制癌症方面发挥作用。

铁死亡

铁死亡在2012年首次被提出，是指铁依赖性坏死的一种PCD形式。铁死亡的最终结局是压倒性的脂质过氧化，导致细胞完全衰竭。尽管铁死亡表现出以前通常称为氧化应激诱导的细胞死亡的许多特征，但有许多方面足以将其区分为一种独特的细胞死亡形式，例如铁死亡在形态和功能上与一般氧化应激不同。ACSL4和LPCAT3等许多铁死亡相关的分子成分已经被确定，它们产生容易过氧化的膜脂，以及为细胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向转运蛋白系统xCT来保证细胞所必需的半胱氨酸。

图1：铁死亡驱动因素和铁死亡防御机制。

自2012年提出“铁死亡”以来，相关研究在过去几年中呈指数增长。具有多重药物抗药性的癌细胞，尤其是处于间充质状态且易于转移的肿瘤细胞，非常容易发生铁死亡。因此，通过对诱导和抑制铁死亡对其进行药理调节，在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化密切相关的退行性疾病上具有巨大的潜力。

细胞焦亡

细胞焦亡(pyroptosis)是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶(caspase)和GSDMs蛋白家族，简单来说就是被激活的caspase切割GSDMs蛋白，释放出其N端结构域，该结构域结合膜脂并在细胞膜上打孔，导致细胞渗透压的变化，进而发生胀大直至细胞膜破裂。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。

细胞焦亡表现出表现出质膜起泡的形态，因此通常被认为是单核细胞特异性的细胞凋亡形式。然而，最近发现的GSDMD及其成孔活性已将细胞焦亡重新定义为细胞死亡的一种坏死形式。

许多神经退行性疾病，包括AD、PD、ALS、HD、多发性硬化、中风和创伤性脑损伤，都有细胞焦亡（伴有炎性小体激活和IL-1β和IL-18升高）的证据报道。在多发性硬化的动物模型中，发现了小胶质细胞和少突胶质细胞的炎性小体激活和焦亡，其中病理特征改变通过抑制caspase-1减缓。

坏死

坏死通常被认为是一种非程序化的、不受调节的细胞死亡过程，其特征是细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散，从而引发炎症反应。缺氧、冷冻或灼烧、病原体刺激、物理化学应激、缺血再灌注和钙超载等来自细胞外部的过度刺激，可能会诱导细胞发生坏死。

坏死的早期事件包括细胞内钙离子增加、活性氧浓度增加，最终导致不可逆的细胞损伤。然而，与坏死性凋亡不同，坏死缺乏明确的核心细胞信号转导机制，但最近Ninj1被确定为对质膜破裂至关重要，此外Ninj1对于在坏死性凋亡、细胞焦亡和继发性坏死期间发生的质膜破裂也同样至关重要, 在许多病理条件下观察到坏死，包括心肌梗塞、中风、几种神经退行性疾病和某些癌症，其中坏死恶性细胞释放的因子可能会影响肿瘤微环境。

炎症性程序细胞死

炎症性程序细胞死（PANoptosis）是一种炎症性程序细胞死亡，受到PANoptosome复合物的调控，具有细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和/或坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，这也是PANoptosis术语中“P”、“A”和“N”的来源；此外，最重要的一点，PANoptosis不能被细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。

PANoptosis目前可以说是最复杂的细胞死亡方式，既包含细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡，又不能被任何单一死亡形式所表征。作为一种全新的概念，研究前景也是不容小觑。

铜死亡

与铁相似，铜也是所有生物体内不可缺少的一种微量元素，通常在哺乳动物细胞内维持极低的水平。细胞内的铜离子浓度超过了维持稳态机制的阈值时，同样会表现出细胞毒性。

2022年3月，发表在Science杂志上的一篇科研论文，研究人员将一种发生机制明显区别于已知的细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡及铁死亡的受控性细胞死亡方式，命名为“铜死亡”（Cuproptosis）。研究人员通过对现象、机制和疾病模型的分析，发现铜死亡是通过铜与三羧酸（TCA）循环的脂酰化成分直接结合而发生的。这导致了脂酰化蛋白质聚集，和铁硫簇蛋白质丢失，进而引发蛋白质毒性应激，并最终致使细胞死亡。

诱导铜死亡的机制示意图

铜死亡的主要过程依赖于细胞内铜离子的积累，铜离子直接结合TCA循环中的脂酰化成分，导致这些蛋白聚集、失调，阻断了TCA循环，引发了蛋白质毒性应激，并诱导细胞死亡。研究团队进一步揭示了FDX1是铜死亡的关键调控因子，也是蛋白质脂酰化的上游调节因子。

FDX1和脂酰化蛋白的丰度，与多种人类肿瘤高度相关。具有高水平脂酰化蛋白的细胞系，被证实对铜死亡更加敏感。这一研究结果表明，铜离子载体可能是针对具有此类代谢特征的癌细胞的潜在治疗手段。

总结

细胞死亡的研究对与疾病治疗具有重要意义，例如很多脑部疾病与PCD的一个或多个过程中的缺陷有关，细胞焦亡在神经退行性疾病发病机制中扮演着重要角色。细胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中，同样被报道发挥着重要的作用。不同细胞死亡途径的调节器和效应器仍然是有吸引力的治疗靶点，它们可能构成转化医学的基础，有望改善患有这些疾病的患者的临床治疗。

参考来源:

1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/88626001

2. 最新细胞死亡方式汇总，含铜死亡