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鱼类诺卡氏菌病防治思路与对策
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人类、狗、猫、牛、山、海洋哺乳动物和鱼类中均有诺卡氏菌感染的报道。其中，针对鱼类诺卡氏菌病的研究已经进行了几十年，鱼类诺卡菌病是一种全身性、慢性，且能形成肉芽肿（结节）的疾病，是水产养殖中最常见的细菌感染性疾病之一。虽然人、哺乳动物、鱼类等均有诺卡氏菌病报道，但迄今为止，还没有发现关于鱼和人类等其他哺乳动物之间的流行病学相关信息，未见人畜共患病的证据。以下内容是笔者根据近年文献整理，以供广大养殖从业人员参考：
01 关于诺卡氏菌的一些小知识
诺卡氏菌是⼀种机会性病原体，更容易感染营养缺乏、应激大或免疫力低下的鱼类，导致鱼类慢性和隐匿性感染。主要通过鱼鳃、泄殖腔口、体表损伤感染和消化道感染所致，从而引起内脏多发白色结节和体表溃疡等症状。
诺卡氏菌是⼀种兼性细胞内革兰氏阳性病原体，呈分枝丝状杆状，属于放线菌目、诺卡氏菌科和诺卡氏菌属。有关文献报道，诺卡氏菌病流行 6℃-35℃的温度范围内，25℃-28℃的范围在统计中报告最多，这表明：诺卡氏菌在该温度区间范围内，可能具有高致病性；也指出诺卡氏菌是一种具有广温耐受性的细菌，预示着全国大范围传播的风险！相关报道指出，在诺卡氏菌病流行高发期，平均发病率为15%～30%，虽然不会造成严重、暴发性损鱼，如果前期控制不好，后期高温阶段累计损鱼率可达100%！目前，我国诺卡氏菌的感染流行呈逐年上升趋势，严重影响鱼类养殖并导致严重的经济损失。
截止目前，从鱼类分离到的诺卡氏菌病的相关病原包括了：杀鲑诺卡氏菌（Nocardia salmonicida）、星状诺卡氏菌（N. asteroides）和鰤鱼诺卡氏菌（N. seriolae）。根据最新文献的统计，鰤鱼诺卡氏菌（N. seriolae）已成为诺卡氏菌病主要致病原（据文献报道，鰤鱼诺卡氏菌占比71.4%）。同时也发现，具有致病性诺卡氏菌株很可能根据其基因组特征有着宿主特异性，如：生鱼、海鲈鱼、金鲳、加州所感染的鰤鱼诺卡氏菌在基因分型上有着较远的亲缘关系。
02 诺卡氏菌怎样感染鱼类的？
诺卡氏菌感染初期不易被发现，体表无症状的患病鱼体可能会存在内部组织器官严重感染的情况；同时我们发现患病严重个体不一定会导致体表出现溃疡等症状，且与国内外多数报道和我们往年所发现的临床典型症状有所差异（见下图），肝脏、脾脏等未见多发肉芽肿症状，多数体表已无明显溃疡病理表现，且后肾多见脓样囊肿，剖解见大量掺混血液的脓样分泌物，无恶臭，通过细菌分离培养和形态鉴定，初步判断为诺卡氏菌属的感染。
诺卡氏菌感染鱼类很少引起急性和暴发性死亡，是一种慢性消耗性疾病，疫病流行高峰期，患病塘口难以用传统防治手段彻底治愈。虽然诺卡氏菌严重危害了鱼类养殖，但其具体的致病机制尚未完全明了。现有文献报道，诺卡氏菌是利用自身相关毒力因子，通过细胞黏附、侵袭，并隐藏在肉芽肿中，利用免疫逃避策略进行增殖，再通过调节细胞凋亡和干扰趋化因子或细胞因子的活性来抑制宿主免疫反应，并调节吞噬细胞功能和抑制巨噬细胞杀菌作用，从而达到与感染对象“共存”的目的。
被巨噬细胞吞噬后得以存活，这可能与其免疫逃逸机制和复杂又厚实的细胞壁有关；而存活下来的的诺卡氏菌可随着巨噬细胞的迁移继续侵染鱼类各器官，在宿主体内不断繁殖、侵染。宿主为抵抗诺卡氏菌的侵袭和扩散，在病灶周围积累了大量的免疫细胞和其它细胞（如上皮细胞），形成肉芽肿组织（就是我们常见的白色结节）。由于在肉芽肿（白色结节）的中心也存在具有活性的诺卡氏菌，而肉芽肿形成给诺卡氏菌提供了天然保护屏障结构，抗生素或其它化学药物的作用会大打折扣；同时，肉芽肿还可以通过当做诺卡氏菌的庇护所来维持感染从而促进持久的病程感染。
说简单点，诺卡氏菌就是一个可以靠伪装、欺骗、逃避存活下来，而且还能在鱼体内部游走，同时还能利用鱼体免疫系统提供的“庇护所”存活下来的病原菌。
03 什么情况下鱼类容易感染诺卡氏菌？
（1） 水、底质
水质问题是诺卡氏菌病流行的最关键因素，酸性水体（水质pH低），亚盐高的池塘，诺卡氏菌病的发病率明显更高，治疗难度也更大。环境应激问题也尤为重要，特别是我国华南如珠三角地区，天气多变、温差大、水体溶氧不稳定等，易导致鱼体体质下降，为诺卡氏菌的感染传播提供机会，易造成诺卡氏菌的大量感染。
（2） 鱼体体质
我们发现，如患病的海鲈鱼、生鱼等特种养殖品种，多数是尾批养殖，经过严重控料且营养不良的鱼体；同时也需要注意的是加州、生鱼等清明前后产卵散春，鱼体体质骤降也是易发关键时期！另外我们也发现，因尾批养殖模式现阶段大幅加料后的塘口，也会出现诺卡氏菌病，可能跟肝、肠负荷骤增有关，进而体质变差，降低了对病菌的抵抗力，使病情迅速恶化。
（3） 应激操作
现阶段梅雨季节杀虫后多见诺卡氏菌病的暴发，预示着使用刺激性强的消、杀药物后，容易造成鱼体应激和免疫功能下降，给诺卡氏菌的入侵带来可乘之机。
04 现有的防治方案研究有哪些？
（1）抗生素
以往研究表明：水产合规药物如：强力霉素（四环素类）、氟苯尼考（氯霉素类）和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（复方新诺明-水产磺胺类）对鱼类诺卡氏菌病治疗有着较好的效果。但是，通过最近几年国内外相关研究结果来看，诺卡菌的治疗效果随着抗生素的持续不断使用已经产生了耐药性。
另外，最新研究报道，针对不同年份、地点和不同养殖品种所分离出的百余株诺卡氏菌，发现存在多重抗药基因，且主要分为蛋白质合成抑制、细胞壁合成抑制类的，这不仅让我们思考，参与抑制蛋白质和细胞壁合成的抗生素到底适不适用于诺卡氏菌病的预防和治疗呢？如：氟苯尼考、强力霉素、硫酸新霉素均是以抑制细菌蛋白质合成为主，是否有效，还需广大养殖从业人员关注临床应用的实际效果；另外，是否使用过针对干扰细菌DNA复制和抑制叶酸代谢的恩诺沙星（水产）、复方磺胺嘧啶（水产复方新诺明）进行联合用药？防治效果又怎样呢？说到这里，让笔者想起一篇关于人类诺卡病的研究报道，指出：在以前，考虑到抗生素耐药性的出现，磺胺类药物（甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑）、头孢曲松和阿米卡星的组合可能是治疗人类诺卡菌病的首选；而现在，对近10年从人类分离的诺卡氏菌的抗生素敏感性进行统计，发现超过50%的分离株对复方新诺明（磺胺类）具有耐药性了。
多重抗生素抗性基因和肉芽肿结构的屏障保护，影响抗生素有效成份的渗透和疗效，且长时间使用极易造成抗菌药物的耐药性。同时，考虑到很多抗生素在水产养殖中被禁用，抗生素的选择更加有限，这些都给鱼类诺卡氏菌感染的防治带来困难。
（2）药用植物
根据国内已有研究结果，证实了药用植物对诺卡氏菌病的防治有明显作用，特别是其代谢产物——精油类物质，对鱼类养殖中的促生长、免疫力提升和抗菌、抗寄生虫活性具有有益作用。同时指出，关键药用植物的不同比例组合在治疗鱼类诺卡菌病方面具有潜在的临床意义！
（3）益生菌
肠道是鱼类重要的营养和免疫器官，在体内的营养吸收、免疫反应和多种应激反应中起着至关重要的作用。益生菌为鱼类带来众多益处，包括促进生长、增强消化、消化、抗氧化活性、免疫力和抗病性根据最新的。文献报道，益生菌被认为是鱼类诺卡氏菌感染的潜在治疗方法。研究表明，益生菌的合理使用可以帮助提高鱼类的免疫系统，降低感染的严重程度，在一项研究中，某些益生菌的应用被证明可以降低鲈鱼感染鰤鱼诺卡菌造成的死亡率。
（4）疫苗
诸多文献指出，疫苗免疫可以更有效、更环保地预防和控制鰤鱼感染，但是我们国家目前还没有针对诺卡氏菌的疫苗许可。同时考虑到生物安全性问题，针对如诺卡氏菌这类的兼性细胞内感染致病菌，能够有效介导细胞免疫效应CMI的DNA或亚单位疫苗可能是未来疫苗防治的发展方向。
01 关于诺卡氏菌的一些小知识
诺卡氏菌是⼀种机会性病原体，更容易感染营养缺乏、应激大或免疫力低下的鱼类，导致鱼类慢性和隐匿性感染。主要通过鱼鳃、泄殖腔口、体表损伤感染和消化道感染所致，从而引起内脏多发白色结节和体表溃疡等症状。
诺卡氏菌是⼀种兼性细胞内革兰氏阳性病原体，呈分枝丝状杆状，属于放线菌目、诺卡氏菌科和诺卡氏菌属。有关文献报道，诺卡氏菌病流行 6℃-35℃的温度范围内，25℃-28℃的范围在统计中报告最多，这表明：诺卡氏菌在该温度区间范围内，可能具有高致病性；也指出诺卡氏菌是一种具有广温耐受性的细菌，预示着全国大范围传播的风险！相关报道指出，在诺卡氏菌病流行高发期，平均发病率为15%～30%，虽然不会造成严重、暴发性损鱼，如果前期控制不好，后期高温阶段累计损鱼率可达100%！目前，我国诺卡氏菌的感染流行呈逐年上升趋势，严重影响鱼类养殖并导致严重的经济损失。
截止目前，从鱼类分离到的诺卡氏菌病的相关病原包括了：杀鲑诺卡氏菌（Nocardia salmonicida）、星状诺卡氏菌（N. asteroides）和鰤鱼诺卡氏菌（N. seriolae）。根据最新文献的统计，鰤鱼诺卡氏菌（N. seriolae）已成为诺卡氏菌病主要致病原（据文献报道，鰤鱼诺卡氏菌占比71.4%）。同时也发现，具有致病性诺卡氏菌株很可能根据其基因组特征有着宿主特异性，如：生鱼、海鲈鱼、金鲳、加州所感染的鰤鱼诺卡氏菌在基因分型上有着较远的亲缘关系。
02 诺卡氏菌怎样感染鱼类的？
诺卡氏菌感染初期不易被发现，体表无症状的患病鱼体可能会存在内部组织器官严重感染的情况；同时我们发现患病严重个体不一定会导致体表出现溃疡等症状，且与国内外多数报道和我们往年所发现的临床典型症状有所差异（见下图），肝脏、脾脏等未见多发肉芽肿症状，多数体表已无明显溃疡病理表现，且后肾多见脓样囊肿，剖解见大量掺混血液的脓样分泌物，无恶臭，通过细菌分离培养和形态鉴定，初步判断为诺卡氏菌属的感染。
诺卡氏菌感染鱼类很少引起急性和暴发性死亡，是一种慢性消耗性疾病，疫病流行高峰期，患病塘口难以用传统防治手段彻底治愈。虽然诺卡氏菌严重危害了鱼类养殖，但其具体的致病机制尚未完全明了。现有文献报道，诺卡氏菌是利用自身相关毒力因子，通过细胞黏附、侵袭，并隐藏在肉芽肿中，利用免疫逃避策略进行增殖，再通过调节细胞凋亡和干扰趋化因子或细胞因子的活性来抑制宿主免疫反应，并调节吞噬细胞功能和抑制巨噬细胞杀菌作用，从而达到与感染对象“共存”的目的。
被巨噬细胞吞噬后得以存活，这可能与其免疫逃逸机制和复杂又厚实的细胞壁有关；而存活下来的的诺卡氏菌可随着巨噬细胞的迁移继续侵染鱼类各器官，在宿主体内不断繁殖、侵染。宿主为抵抗诺卡氏菌的侵袭和扩散，在病灶周围积累了大量的免疫细胞和其它细胞（如上皮细胞），形成肉芽肿组织（就是我们常见的白色结节）。由于在肉芽肿（白色结节）的中心也存在具有活性的诺卡氏菌，而肉芽肿形成给诺卡氏菌提供了天然保护屏障结构，抗生素或其它化学药物的作用会大打折扣；同时，肉芽肿还可以通过当做诺卡氏菌的庇护所来维持感染从而促进持久的病程感染。
说简单点，诺卡氏菌就是一个可以靠伪装、欺骗、逃避存活下来，而且还能在鱼体内部游走，同时还能利用鱼体免疫系统提供的“庇护所”存活下来的病原菌。
03 什么情况下鱼类容易感染诺卡氏菌？
（1） 水、底质
水质问题是诺卡氏菌病流行的最关键因素，酸性水体（水质pH低），亚盐高的池塘，诺卡氏菌病的发病率明显更高，治疗难度也更大。环境应激问题也尤为重要，特别是我国华南如珠三角地区，天气多变、温差大、水体溶氧不稳定等，易导致鱼体体质下降，为诺卡氏菌的感染传播提供机会，易造成诺卡氏菌的大量感染。
（2） 鱼体体质
我们发现，如患病的海鲈鱼、生鱼等特种养殖品种，多数是尾批养殖，经过严重控料且营养不良的鱼体；同时也需要注意的是加州、生鱼等清明前后产卵散春，鱼体体质骤降也是易发关键时期！另外我们也发现，因尾批养殖模式现阶段大幅加料后的塘口，也会出现诺卡氏菌病，可能跟肝、肠负荷骤增有关，进而体质变差，降低了对病菌的抵抗力，使病情迅速恶化。
（3） 应激操作
现阶段梅雨季节杀虫后多见诺卡氏菌病的暴发，预示着使用刺激性强的消、杀药物后，容易造成鱼体应激和免疫功能下降，给诺卡氏菌的入侵带来可乘之机。
04 现有的防治方案研究有哪些？
（1）抗生素
以往研究表明：水产合规药物如：强力霉素（四环素类）、氟苯尼考（氯霉素类）和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（复方新诺明-水产磺胺类）对鱼类诺卡氏菌病治疗有着较好的效果。但是，通过最近几年国内外相关研究结果来看，诺卡菌的治疗效果随着抗生素的持续不断使用已经产生了耐药性。
另外，最新研究报道，针对不同年份、地点和不同养殖品种所分离出的百余株诺卡氏菌，发现存在多重抗药基因，且主要分为蛋白质合成抑制、细胞壁合成抑制类的，这不仅让我们思考，参与抑制蛋白质和细胞壁合成的抗生素到底适不适用于诺卡氏菌病的预防和治疗呢？如：氟苯尼考、强力霉素、硫酸新霉素均是以抑制细菌蛋白质合成为主，是否有效，还需广大养殖从业人员关注临床应用的实际效果；另外，是否使用过针对干扰细菌DNA复制和抑制叶酸代谢的恩诺沙星（水产）、复方磺胺嘧啶（水产复方新诺明）进行联合用药？防治效果又怎样呢？说到这里，让笔者想起一篇关于人类诺卡病的研究报道，指出：在以前，考虑到抗生素耐药性的出现，磺胺类药物（甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑）、头孢曲松和阿米卡星的组合可能是治疗人类诺卡菌病的首选；而现在，对近10年从人类分离的诺卡氏菌的抗生素敏感性进行统计，发现超过50%的分离株对复方新诺明（磺胺类）具有耐药性了。
多重抗生素抗性基因和肉芽肿结构的屏障保护，影响抗生素有效成份的渗透和疗效，且长时间使用极易造成抗菌药物的耐药性。同时，考虑到很多抗生素在水产养殖中被禁用，抗生素的选择更加有限，这些都给鱼类诺卡氏菌感染的防治带来困难。
（2）药用植物
根据国内已有研究结果，证实了药用植物对诺卡氏菌病的防治有明显作用，特别是其代谢产物——精油类物质，对鱼类养殖中的促生长、免疫力提升和抗菌、抗寄生虫活性具有有益作用。同时指出，关键药用植物的不同比例组合在治疗鱼类诺卡菌病方面具有潜在的临床意义！
（3）益生菌
肠道是鱼类重要的营养和免疫器官，在体内的营养吸收、免疫反应和多种应激反应中起着至关重要的作用。益生菌为鱼类带来众多益处，包括促进生长、增强消化、消化、抗氧化活性、免疫力和抗病性根据最新的。文献报道，益生菌被认为是鱼类诺卡氏菌感染的潜在治疗方法。研究表明，益生菌的合理使用可以帮助提高鱼类的免疫系统，降低感染的严重程度，在一项研究中，某些益生菌的应用被证明可以降低鲈鱼感染鰤鱼诺卡菌造成的死亡率。
（4）疫苗
诸多文献指出，疫苗免疫可以更有效、更环保地预防和控制鰤鱼感染，但是我们国家目前还没有针对诺卡氏菌的疫苗许可。同时考虑到生物安全性问题，针对如诺卡氏菌这类的兼性细胞内感染致病菌，能够有效介导细胞免疫效应CMI的DNA或亚单位疫苗可能是未来疫苗防治的发展方向。
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