水产抗菌渔药化学合成类药物：喹诺酮类药物的药效学

喹诺酮类药物是近二三十年来迅速发展起来的划时代抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、疗效显著、与其它常用抗菌药物一般无交叉耐药性等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。该类药物最早应用于水产养殖细菌性疾病的防治始于20世纪70年代，初期该类药物在我国南方养鳗业中开始使用，随着药物价格的下降，目前已被广泛应用于水产动物的疾病治疗，是理想的抗菌药物。喹诺酮类药物按发明年代的先后和抗菌性能的不同，分为四代。

表1 三代喹诺酮药物的比较

第一代：系指20世纪60年代开发的，代表药物是萘啶酸，抗菌谱较窄、抗菌作用弱，主要包括萘啶酸、吡咯酸、噁喹酸等；第二代：系20世纪70年代开发，代表药物是吡哌酸和动物专用的氟甲喹，其抗菌性能较第一代有所改进，抗菌谱方面有所扩大，抗菌作用有所增强，主要对革兰氏阴性菌有效的抗菌药物。主要包括新噁酸、噻喹酸、吡哌酸等；第三代：即氟喹诺酮类药物，效果要远远高于第一代和第二代喹诺酮类药物。其在化学结构上的特点是在喹琳环的6位上导入氟原子，而7位都连有哌嗪基，这提高了药物的亲水性，降低了蛋白结合率，使药物的生物利用度得到明显提高，这一类药物的抗菌谱较第一代、第二代明显扩大，抗菌活性也显著增强，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有较强的作用，抗菌力强、体内分布广、低残留、安全性高、价格低廉，且与第一、第二代相比，抑菌和杀菌作用更加迅速、彻底，是现在使用最多的喹诺酮类药物。主要包括环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、氟甲喹、托氟沙星、依诺沙星、恩诺沙星、达氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、倍诺沙星、麻保沙星、奥比沙星等；第四代以曲伐沙星为代表，包括加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和克林沙星等，第四代喹诺酮类在水产上还未得到应用。如表1。

喹诺酮类药物作用机制是能穿透细胞壁，深入细菌内部，抑制细菌的DNA螺旋酶，使其DNA复制受阻。氟喹诺酮类药物则不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。由于喹诺酮类药物能造成细菌遗传物质的不可逆损伤，故有强大的杀菌作用。

喹诺酮类药物被认为是目前最具有开发前景的鱼药。目前，用于水产养殖业的喹诺酮类药物主要有：第一代喹诺酮类药物噁喹酸，第三代喹诺酮类药物氟哌酸、氟甲喹、沙拉沙星、恩诺沙星和达氟沙星等，目前已形成了一些商品鱼药。这些药物对包括水生动物赤皮、烂鳃、肠炎、白皮、竖鳞、疖疮、打印、弧菌病、细菌性败血症等细菌性疾病均有一定的预防及治疗作用。可用于包括四大家鱼、鲈鱼、虹鳟、大麻哈鱼、鳗鲡、河蟹、贝类等养殖动物的细菌性疾病的防治。

1.理化性状

（1）噁喹酸（Oxolinic Acid）

是第一代喹诺酮类药物，为水产专用喹诺酮类抗菌药物。本品为白色或黄白色结晶性粉末，无臭，无味。不溶于水、甲醇和无水乙醇，极难溶于氯仿，难溶于二甲替甲酰胺；不吸潮，对热、湿、光稳定。化学结构：

（2）氟甲喹（Flumequine）

（3）诺氟沙星（Norfloxacin，NFLX）

又称氟哌酸，是第三代喹诺酮类药物。为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光则色渐变深；在水或乙醛中极微溶解。化学结构为：

（4）沙拉沙星（Sarafloxacin，SAR）

本品为人工合成药物，原料药为碱基的盐酸盐，为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；有引湿性，遇光、热、色渐变深；在水或乙醇中极微溶解，可溶解于碱性溶液。目前国内开发应用的主要是其盐酸盐，即盐酸沙拉沙星。化学结构为：

（5）恩诺沙星（Enrofloxacin，ERFX）

为第三代喹诺酮类抗菌药物。本品为微黄色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦；易溶于碱性溶液中，在水、甲醇中微溶，在乙醇中不溶；遇光色渐变为橙红色。化学结构为：

2.杀菌作用

（1）噁喹酸

由表2可知，第2周与第4周各组干物质采食量、平均日增重以及料肉比都没有显著差异（P＞0.05），但在数值上，第2周与第4周丙酸组干物质采食量和料肉比都高于对照组与丁酸组；第2周丁酸组平均日增重最高，而第4周丙酸组的平均日增重高于其他两组。

杀菌范围广、杀菌力强。对革兰阴性菌有效，对沙门氏菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌、葡萄球菌、弧菌、气单胞菌、假单胞菌等均有抑菌和杀菌作用。

（2）氟甲喹

对革兰氏阴性菌有抑菌和杀菌作用。对鱼类细菌性感染引起的竖鳞病、赤皮病、烂鳃、烂尾、淡水鱼类细菌性败血症；鳗的爱德华氏菌病、弧菌病、赤鳍、溃疡、烂尾、烂鳃等；牛蛙的红腿病、腹水病、肠炎、烂皮病；虾、蟹的烂鳃、黑鳃、红腿病、荧光病、甲壳附肢溃疡病等；甲鱼的白斑、底板出血、白板、腹甲红肿、细菌性肠炎、腹水、烂颈尾等均有良好的疗效。

（3）诺氟沙星

对革兰氏阴性菌有强大的抗菌活性，特别是肠杆菌科的细菌，对本品高度敏感，对金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌较敏感。

（4）恩诺沙星

具有广谱抗菌活性，有很强的渗透性，对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用；对革兰氏阳性菌也有良好的抗菌作用。对嗜水气单胞菌、荧光极毛杆菌、鳗弧菌、爱德华氏菌等绝大多数水产动物致病菌都具有较强的抑菌作用。

3.应用

（1）噁喹酸

①治疗鲈鱼目鱼类结节病，拌饵投喂，10～30mg/kg体重，连用5～7日；

②治疗鲱鱼目鱼类疥疮病，拌饵投喂，5～10mg/kg体重，连用5～7日；

③治疗鱼类（香鱼除外）弧菌病，拌饵投喂，5～20mg/kg体重，连用3～5日；

④香鱼弧菌病，拌饵投喂，0.5～2mg/ kg体重，连用3～7日；

⑤鲤鱼科类肠炎病，拌饵投喂，5～10mg/kg体重，连用5～7日；

⑥鳗鲡赤鳍病，拌饵投喂，5～20mg/ kg体重，连用4～6日；

⑦红点病，拌饵投喂，1～5 mg/kg体重，连用3～5日；

⑧溃疡病，20.0mg/kg体重，连用5日；

⑨对虾弧菌病，6～60mg/kg体重，连用5日；

（2）氟甲喹

用于鱼、虾、蟹、鳖由气单胞菌引起的疾病，如出血、烂鳃、肠炎等。鲫鱼、鳗鱼、草鱼等，用药量为25～50mg/kg体重，拌饵投喂，每天1次，连续3～5天；南美白对虾、河蟹、对虾、淡水青虾，用药量为25～50mg/kg体重，拌饵投喂，每天1次，连喂3～5天；虹鳟鱼，用药量为12mg/kg体重，拌饵投喂，每日2次，连续5天。

（3）沙拉沙星

主要用于治疗青、草、鲢、鳙、鲤、鲫、鳊、鲈、鳗等鱼类细菌性疾病。拌饵投喂。10mg/kg体重（以沙拉沙星计），一日2次，连用3～5日。

（4）恩诺沙星

①用于治疗由细菌引起的水产动物出血性败血症、烂鳃、打印、肠炎、赤鳍病、红体病、溃疡、爱德华菌病等细菌性疾病。

②防治淡水鱼类细菌性疾病。拌饵投喂，用药剂量为10～50mg/kg鱼体重，连喂3～5天。

③海水养殖鱼类（石斑鱼、鲷、大黄鱼等）细菌性疾病，拌饵投喂，用药量为20～50mg/kg鱼体重，连喂3～5天。

④虾蟹类细菌性疾病，拌饵投喂，用药量为50mg/kg饲料，每日1次，连喂3～5天。

⑤龟鳖细菌性疾病，口服，20～50mg/ kg体重；肌肉注射：5mg/kg体重。

⑥鳗鲡，制成药饵，1～2g/kg饲料，连喂3～5天。

⑦鲟鱼出血性败血症、肠炎病等，饲料中添加2%～6%，连喂7天。

⑧鱼种细菌性疾病。浸浴：浓度4mg/ L，药浴0.5～1h。

4.药动学

（1）噁喹酸

噁喹酸主要通过肝脏和肾脏进行代谢的，在鳗鱼体内T1/2β为14.84h，分布半衰期T1/2α为0.18h。在鲈鱼体内为分布半衰期T1/2ka6.14h、消除半衰期T1/2k10.28h。

（2）氟甲喹

氟甲喹也是通过肝脏和肾脏进行代谢的，在鳗鱼体内T1/2β为9.38h，T1/2α为0.19h。

（3）诺氟沙星

在不同水产动物体内T1/2β为：口服：鲤鱼2.02h、奥尼罗非鱼21.77h、草鱼44.75h、大黄鱼154.33h、鲈鱼15.10h、中华鳖4.24h。肌注给药，斑节对虾0.612h、淡水青虾1.69h。南美白对虾为1.14h（15‰盐度）

（4）恩诺沙星

在中华绒螯蟹体内分布迅速，但消除较慢。肌注给药在肝脏、肌肉、血液中的T1/2β分别为92.42h、64.86h、52.39h。中国对虾相关组织的T1/2β（肝胰脏：52.70h、肌肉：19.70h、血液：7.03h）、罗氏沼虾70.732h、欧洲鳗鲡T1/2β908.07h。鲤鱼T1/2k13.65h，注射给药T1/2β在眼斑石首鱼为9.292h、中国对虾为7.03h、中华绒螯蟹为60.57h、鲤鱼为96.55h、罗氏沼虾为0.581h。

（5）盐酸沙拉沙星

在水产动物体内吸收迅速，达峰时间短，消除缓慢。肌肉注射锦鲤，Tmax为1.94h，消除半衰期T1/2ke为8.07h，T1/2ka为0.44h。口灌给药，鲫鱼体内T1/2β为67.97h，吸收半衰期（T1/2ka）为0.16h。达峰时间Tmax为0.72h。

5.注意事项

（1）噁喹酸对温血水生动物的毒性强，限用于冷血动物。鳗鲡使用本品时，食用前25日期间鳗鲡饲养用水日交换率平均应在50%以上。

（2）恩诺沙星避免与含阳离子（Al3+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Zn2+）的药物如氢氧化铝、生石灰、三硅酸镁（影响吸收）或饲料添加剂同时使用。禁忌与利福平（RNA合成抑制药）甲砜霉素、氟苯尼考等有拮抗作用的药物配伍。