渔药药物效应动力学——受体与药物的结合

1.亲和力与内在活性 药物与受体结合形成复合物而引起效应，效应强弱遵循质量作用定律，即药物作用强弱与药物占领受体数目多少成正比，可用下列公式表示：

式中D代表药物，R代表受体，DR代表药物受体复合物，E代表效应。药物与受体结合后产生生理效应，不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性。亲和力是指药物与受体结合的能力，它反映出药物的作用强度（效价强度）；内在活性是药物与受体结合后激动受体产生效应的能力，它反映出药物的最大效应（效能）。当亲和力相等，药物最大效应取决于内在活性；当内在活性相等时，药物作用强度取决于亲和力的大小。亲和力一般受采用药物-受体复合物的解离常数（KD）的倒数（1/KD）来表示，KD是引起最大效应一半时（即50%受体被占领）的药物剂量。

2.作用于受体的药物分类 根据药物与受体间亲和力与内在活性的不同，将药物总体分为激动药和拮抗药两大类

（1）激动药 对受体既有亲和力又有内在活性的药物，能与受体结合并产生效应。根据亲和力和内在活性不同，激动药可分为：

①完全激动药，是具有较强亲和力和内在活性（α=1）的药物；

②部分激动药，是对受体有较强的亲和力，但内在活性较弱（0<α<1）的药物，单独应用，有较弱的效应，可与激动药竞争受体；

③负性激动药，也称反转激动药，激动受体后产生激动药相反的效应。负性激动药与受体结合后使受体构型发生质的改变，引起与激动药相反的效应。

（2）拮抗药 也称阻断药，是对受体有较强亲和力，而无内在活性（α=1）的药物。根据药物与受体的结合的可逆性，拮抗药可分为：

①竞争性拮抗药，由于与受体的结合是可逆的，可与激动药竞争与受体结合；

②非竞争性拮抗药，由于与受体的结合是牢固和相对不可逆的，或结合后引起受体构型改变和活性降低，使激动药无法完全对抗这种非竞争性改变，因而效应降低。

3.受体与药物的相互作用

（1）竞争性拮抗 竞争性拮抗发生在：①阈剂量增加；激动药与拮抗药之间；②激动药与部分激动药之间；③拮抗药或部分激动药与内源性激动剂（递质、激素、内在活性物质）之间。由于激动药、拮抗药和部分激动药对受体都具有亲和力，可相互竞争同一受体，发生竞争性结合或拮抗。它们与受体的结合是可逆的，合并用药的效应取决于各自药物的浓度和亲和力。观察拮抗药或部分激动药对激动药量-效曲线的影响是研究竞争性拮抗的常用方法。通常，先做激动药的量-效曲线，把激动药从受体部位清洗干净后，加入固定浓度的拮抗药或部分激动药，再观察在拮抗药或部分激动药存在下激动药的量效曲线的变化（图11）。

激动药与拮抗药的竞争性拮抗激动药有强的内在活性，与受体结合可引起药理效应；拮抗药无内在活性，与受体结合后不产生效应。拮抗药存在时，激动药量效曲线发生下列变化：

②曲线平行右移（斜率不变），KD值增加；

图11 不同药量的竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、激动剂和部分激动剂相互作用量效关系图

③Emax不变。根据拮抗药对激动药量效曲线的影响，可测定拮抗药的pA2值，或是使激动药的KD值增加一倍时拮抗药摩尔浓度的负对数。pA2是使激动药浓度提高一倍时所产生的效应与原来的效应相同时所用拮抗药摩尔浓度的负对数，是衡量拮抗药亲和力的指标。pA2越大，拮抗药亲和力越强，对激动药的阻断作用越明显。

激动药与部分激动药的竞争性拮抗部分激动药存在时使激动药的量效曲线发生下列变化：

①阈剂量减小；

②在激动药剂量较小时，量效曲线左移，说明部分激动药起激动药的作用；

③在激动药剂量较大时，量效曲线右移，说明部分激动药起拮抗药的作用；④Emax不变。

（2）非竞争性拮抗 有些拮抗药与受体结合牢固，形成的复合物解离速度很慢，以致造成不可逆性结合，此时，增大激动药的浓度也无法达到原来的Emax。

非竞争性拮抗可使激动药的量效曲线发生下列变化：

①曲线非平行右移；

②Emax降低.根据非竞争性拮抗药使最大效应降低的程度，可测得其pD2′值。pD2′是指使激动药最大效应降低一半所需非竞争性拮抗药的摩尔浓度的负对数，是衡量非竞争性拮抗药亲和力的参数。