抗生素的发现及其作用机理

抗生素不合理使用与滥用问题日益凸显，对食品安全、人类健康及生态环境造成诸多危害，主要体现在：(1)导致畜禽免疫抑制和二重感染，直接危害动物健康；(2)引发细菌耐药，诱导超级细菌产生；(3)畜产品抗生素残留对人体具有毒副作用；(4)无法代谢的抗生素会以原体形式通过粪尿排出，严重危害生态环境。

为此，我国农业农村部发布了第194号公告，明确了自2020年7月1日起，饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料，意味着后抗生素时代已然到来。

尽管目前市场上没有单一的非抗生素产品能够完全取代饲用抗生素的作用，但有多种功能性物质能够发挥类似抗生素的效果，对完善饲用抗生素的综合替代策略具有积极意义。

作为畜牧水产养殖的上游，饲料行业应坚持科技创新，合理使用具有抗生素替代潜力的功能性物质，从源头上解决饲料“禁抗”所引发的疾病防控难度加大、动物饲养效率下降等现实难题。

文章围绕近年来酸化剂、酶制剂、益生菌、功能性寡糖、植物源活性物质在畜禽养殖中的研究进展，对其应用效果、作用机制以及存在的问题进行分析，为探索绿色、安全、高效的抗生素替代方案提供参考依据。

抗生素的发现及其作用机理

1928年，英国微生物学家亚历山大·弗莱明首次发现了青霉素。

后经英国病理学家霍华德·弗洛里和德裔英国生物化学家恩斯特·钱恩研究完善，青霉素于1941年作为医药开始应用于临床，开启了抗生素拯救人类的时代。

1944年，赛尔曼·瓦克斯曼从灰色链霉菌中提炼出了链霉素。

1946年，威斯康星大学的几位研究人员偶然发现，在饲料中添加少量链霉素能够促进肉仔鸡生长。

自此，抗生素逐渐应用于畜禽生产，并在降低病死率、提高生长性能等方面取得了显著效果。

美国FDA于1951年正式批准了第一款可用于动物生产的抗生素饲料添加剂。

随后，抗生素在欧美国家的养殖生产中使用逐渐合法，并在世界范围迅速推广。

抗生素能够针对细菌特有而人类或其他高等动植物所没有的特性，抑制或杀灭细菌，其机理大体上归纳为：(1)β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成，使其在低渗透压环境下发生溶胀、破裂和死亡;(2)多黏菌素和短杆菌肽等抗生素通过诱导细菌细胞膜离子通道开放(3)四环素类、大环内酯类和氨基糖苷类抗生素以及氯霉素可与细菌核糖体或其反应底物（如t RNA、m RNA）发生互作，抑制菌体蛋白质合成;(4)喹诺酮类等合成抗菌剂通过抑制细菌DNA复制与转录，阻碍菌体蛋白合成，降低细菌繁殖效率。

前两类以破坏菌体完整性的方式杀死细菌的抗生素又称杀菌剂，后两类通过抑制生物大分子合成而阻碍细菌繁殖的抗生素则为抑菌剂。

作为促生长类药物饲料添加剂，抗生素提高动物生长效率的机理尚未完全阐明。

现有的研究表明，抗生素可能通过抑菌或杀菌作用，降低肠道微生物群落总量与代谢活性，避免微生物与宿主竞争养分，从而促进畜禽生长。

然而，也有学者反对这一观点，认为抗生素主要通过减轻炎症反应，减少蛋白质、能量等营养物质的分解代谢，使其在动物体内沉积下来，达到促生长效果。

随着分子生物学和生物信息学不断发展，陆续的研究证实，在畜禽饲料中添加抗生素会改变肠道微生物结构和多样性，形成一种优质、均衡且不易引发炎症的微生物群体，这有利于提高宿主摄取营养物质的效率并使其生长潜力得到充分发挥。

然而，如何区分具有促生长潜力的特定微生物种群并明确其作用机理，仍是当前微生物学及畜牧学研究的难点。

细菌耐药性的发生机理

随着抗生素的广泛应用，尤其是抗生素在动物生产中长期以来低剂量、长时间使用，细菌在抗生素的持续暴露下逐渐产生了耐药性。

在青霉素使用的几年后，研究人员发现一些金黄色葡萄球菌为了生存，进化出能够靶向降解青霉素的β-内酰胺酶，导致青霉素疗法对半数左右的金黄色葡萄球菌感染者无效。

2016年，哈佛大学和以色列理工学院的科学家们在Science联合发表的一项研究表明，在实验室条件下，大肠杆菌仅需10 d时间即可获得足够的耐药性，并可抵抗剂量为最低致死浓度1 000倍的抗生素。

然而，每一种新抗生素的研发耗时短则1～2年、长则10～20年。

重要的是，自1990年至今，人类几乎没有发现新的抗生素种类，导致细菌耐药性与日俱增而新抗生素严重短缺的困局。

2017年9月，世界卫生组织宣布全球抗生素濒临枯竭，开发新型抗生素的进展十分缓慢，难以应对愈发严峻的细菌耐药性所造成的威胁。

细菌耐药性根据发生方式分为天然耐药性和获得性耐药两类。

前者由细菌自身的基因特征引起；后者是细菌因受抗生素影响，自身生存代谢途径发生改变，因而产生了耐药性。

由于细菌种类和抗生素作用机理不同，细菌产生耐药性的机理不尽一致且十分复杂，主要包括以下方式：(1)改变通道蛋白性质和数量，降低细菌的膜通透性，产生获得性耐药性;(2)某些细菌能够利用特有的外排泵结构，将进入菌体的药物泵出体外，从而获得耐药性;(3)分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹在内以抵抗药物压力等不利环境;(4)致病微生物对某种抗生素产生耐药性后，其对具有相似作用机理的抗生素也会产生交叉耐药性。

由此可见，细菌更易通过获得性途径产生耐药性，该方式也更为畜牧生产和临床医学所重视。

饲用抗生素的禁用历程

作为全球抗生素生产和使用大国，我国抗生素滥用问题十分严重，其用量逐年攀升，且一半以上用于畜禽水产养殖。

抗生素滥用不仅直接危害动物健康，其在畜产品的残留成分也会通过餐桌和肠道进入人体内，故被认为是潜伏在人体内的隐形杀手。

此外，在动物体内约有30%～70%的抗生素不会发生代谢，并以原体形式经粪尿排放至土壤或水体，加剧了环境中的细菌耐药性。

为此，欧美国家相继限制或禁止抗生素在动物饲料中使用。

基于对食品安全的考量，瑞典在1986年率先宣布饲料中禁用抗生素。

2000年，丹麦规定抗生素不得作为促生长剂在饲料中使用，只可作为处方药用于疾病治疗。

在此之前，欧盟也宣布1999年7月至2006年1月1日饲料中仅允许使用莫能菌素、盐霉素、黄霉素、阿维拉霉素（效美素）4种抗生素产品，并从2006年起全面禁用抗生素生长促进剂。

在欧盟“禁抗”初期，抗生素作为治疗药物的用量大幅上升，养殖业抗生素使用总量并未下降，直到2016年，抗生素在养殖业的用量才开始逐年递减。

2015年，我国打响了饲料“禁抗”第一枪。

农业部第2292号公告宣布，自2015年12月31日起，停止生产用于食品动物的洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星及诺氟沙星的各种盐、酯及其各种制剂，同时撤销相关企业的兽药产品批准文号。

2016年7月26日，农业部第2292号公告规定禁用硫酸粘杆菌素作为促生长用途。

同年8月，国家卫生和计划生育委会、国家发展改革委等14个部委发布了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》。

2018年，农业农村部发布了《兽用抗菌药使用减量化行动试点工作方案（2018—2021年）》，明确了饲料行业的减抗、限抗时间表。

过渡期后，我国饲料“禁抗令”正式全面施行，即自2020年7月1日起，全国饲料生产企业停止生产含有促生长类药物饲料添加剂（中药类除外）的商品饲料。

自此，我国畜牧生产行业正式迎来“饲料禁抗、养殖减抗、产品无抗”的后抗生素时代。

饲用抗生素替代物的研究进展

抗生素作为饲料添加剂的目的一是促进动物生长、提高饲料报酬、改善饲养效率；二是抑菌抗病、提高动物成活率和整齐度。

因此，饲用抗生素替代物也分为两种类型，即直接替代型产品（替代抗菌功能）和间接替代型产品（替代促生长功能）。

目前，酸化剂、酶制剂、益生菌、寡糖以及植物源活性物质是业内学者较为认可的饲用抗生素替代物。

因此，了解上述功能性物质的应用效果、作用机理以及存在的问题对完善无抗饲料配制技术具有重要意义。

酸化剂

酸化剂是一种无残留、不易产生耐受性且参与营养物质代谢的环保类饲料添加剂，主要分为无机酸、有机酸以及复合酸。

常见的酸化剂以苯甲酸、柠檬酸、甲酸、富马酸和乳酸等有机酸及其盐类为主。

由于其成本较低，盐酸、硫酸和磷酸等无机酸也被认为是有机酸替代品。

与大多数有机酸不同，无机酸主要基于p Ka值发挥酸化作用。

在化学结构上，大多数有机酸具有一个或多个羧酸基团，这些基团在介导有机酸生理活性中起着重要作用。

1972年以来，酸化剂作为一种公认安全物质已广泛应用于畜禽日粮和饮水。

在实际生产中，通常采用多种有机酸的混合物或有机酸与无机酸的混合酸，以获得最佳应用效果。

有学者估算，全球饲料酸化剂市场规模到2023年可达到35亿美元。