联系我们
地址:庆市川区道(原双竹镇)
13983250545

信:ycsh638

QQ:469764481
邮箱:ycsh6318@163.com

鱼类细胞自噬与炎症反应:自噬是鱼的先天抗病毒反应和防御机制(下)

发表时间:2023/12/04 22:01:36  浏览次数:628  
字体大小: 【小】 【中】 【大】
西南渔业网-丰祥渔业网秉承:求是务实不误导不夸大不炒作!水产专业网站为您提供优质服务!【郑重提醒】:本站所有文章,如需转载请注明出处,否则谢绝转载!!谢谢合~
市场在变,我们的诚信永远不会变!

4、鱼类病原感染与炎症反应

除了细胞自噬外,炎症反应也是先天性免疫系统的重要组成部分,参与了防御和清除入侵细胞的病原体。炎症反应是机体遭受创伤、感染等外源性及内源性刺激后的一种防御性反应,可通过激活先天性免疫和获得性免疫应答恢复机体的动态平衡,适度的炎症反应是清除病原体的必要条件,然而,过度的炎症反应可导致各种疾病,例如败血性休克、过敏和代谢紊乱等。对于低等脊椎动物鱼类而言,先天性免疫在其抵抗病原感染中发挥着重要作用。炎症反应是鱼类对病原体入侵的积极免疫响应,可阻止病原感染或清除体内病原;但过度的炎症反应可引起炎症风暴,诱发凋亡、焦亡和坏死等病变。

当机体受到病原感染时,病原相关分子模式可通过细胞膜上Toll 样受体激活下游核转录因子kappaB信号通路,进而表达IL⁃1β、肿瘤坏死因子⁃α等促炎细胞因子,而这些因子常被用于评估炎症反应程度。传染性胰腺坏死病毒是一种高度传染性的急性病毒,可在养殖鱼类中产生全身性感染和高死亡率,且在感染后存活的鱼类中发生再感染。Reyes⁃Cerpa等人发现,虹鳟感染IPNV后,炎症因子的表达在急性和再感染的组织中存在差异:促炎细胞因子IL⁃1β 和IL⁃8在急性感染的鱼组织中高表达,而在再感染的鱼组织中无表达变化;抗炎细胞因子高表达可能会抑制抗体产生,导致病毒再感染。在细菌感染与炎症研究方面,迟缓爱德华氏菌感染斑马鱼,导致胚胎和成鱼中IL⁃1β及TNF⁃α的表达水平显著上调。嗜水气单胞菌感染诱导的草鱼肠道炎症反应与促炎细胞因子IL⁃1β、IL⁃8和TNF⁃α的表达以及髓过氧化物酶的活性密切相关。此外,白细胞介素⁃12受体β2在哺乳动物和其它高等脊椎动物炎症细胞因子的表达中发挥重要的调节作用,草鱼IL⁃12Rβ2也参与调节由嗜水气单胞菌诱导的肠道炎症

炎症小体作为天然免疫系统的重要组成部分,是炎症反应的关键调控器。适当的炎症小体激活对于宿主应对外来病原体及组织损伤至关重要。炎症小体能够识别PAMPs及损伤相关分子模式,从而调节胱天蛋白酶1的激活并诱导IL⁃1β、IL⁃18等炎症因子的成熟和分泌,进而抵御感染。在哺乳动物中,目前已确定的炎症小体,包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体。它们可以招募凋亡相关斑点样蛋白作为衔接蛋白质,调节胱天蛋白酶1的激活,将促炎细胞因子IL⁃1β和IL⁃18裂解成具有生物活性的形式。

近年来,鱼类炎症小体在抗菌和调控炎症反应方面的功能逐渐被揭示。斑马鱼感染模型的研究表明,caspy2(caspase/4/5/11的同源物) 可启动非典型炎症小体的激活,其在清除体内细菌、缓解肠道炎症中发挥重要作用。Chen等人发现,NLRP3是牙鲆炎症小体途径的胞质受体,在体内抑制杀鱼爱德华氏菌感染中发挥重要功能。在斑马鱼中,NLRP3通过GasderminE介导的细胞焦亡,调节炎症细胞因子的加工和分泌。在哺乳动物中,越来越多的研究表明,ASC与抗感染及免疫反应有关。在鱼类中,Li等人报道了斑马鱼中ASC的单体结构和功能,揭示ASC⁃PYD为低等脊椎动物炎症小体组装中同源PYD和异源PYD的关联提供了平 台。Wang等人从大菱鲆中克隆了大菱鲆SmASC全长,通过生物信息学分析发现,SmASC与硬骨鱼中的ASC具有较高的同一性,并揭示了SmASC在大菱鲆的免疫反应中发挥关键作用。在日本青鳉中,ASC可通过诱导炎症反应和细胞死亡来清除嗜水气单胞菌,在抵御嗜水气单胞菌感染中发挥了关键作用。此外,斑马鱼Nod样受体蛋白 1(nod⁃likereceptoprotein1,NLRP1)通过触发经典炎症小体的形成,在体内抗菌性先天免疫中发挥重要功能。鱼类炎症小体的功能及机制研究主要侧重于斑马鱼,而针对于济鱼类炎症小体的研究仍比较匮乏,需要更多的关注和研究。

5、细胞自噬与炎症反应的平衡

自噬和炎症反应是先天性免疫的两个重要组成部分,两者间的相互作用及平衡对于维持细胞稳态至关重要。但功能失调的细胞自噬通常会导致由感染引发的过度炎症反应,从而对宿主产生严重损害。目前的研究表明,自噬对于炎症的调节主要体现在抗炎方面:自噬可通过抑制促炎细胞因子的分泌、限制炎症小体的激活等方式发挥抗炎功能。以往的大多数研究都集中在自噬在炎症调节中的作用,但越来越多的研究表明,感染期间炎症信号的传导也能调节自噬的不同阶段

细菌和病毒感染过程中,自噬和炎症的相互作用关系见上面Fig.1 所示。

5.1自噬可抑制促炎细胞因子的分泌

最早发现自噬具有抗炎作用是在Atg16L1的研究中:作为自噬发生的核心成员之一,Atg16L1促进Atg12⁃Atg5结合物对隔离膜的招募;在Atg16L1基因缺陷的巨噬细胞中, 应对脂 多糖刺激时,巨噬细胞产生大量炎症因子IL⁃1β和IL⁃18。后续研究发现,其它自噬相关基因例如Atg5等的缺失,也可提高炎症因子的分泌,例如敲除Atg5后的细胞受LPS刺激时,促炎细胞因子水平显著上调。此外,一些调控自噬体形成的化学药物也反映出自噬具有一定的抗炎作用:受LPS或ATP刺激时,自噬抑制剂3⁃甲基腺嘌呤处理会增加炎症小体的激活,促进IL⁃1β和IL⁃18分泌;反之,自噬诱导剂雷帕霉素处理或者氨基酸缺乏,可以限制炎症小体的激活,抑制IL⁃1β的释放。

5.2自噬通过限制炎症小体的激活发挥抗炎作用

自噬通过降解炎症小体的组分、去除由病原体感染引起的受损细胞器及其释放的活性氧(ROS)来限制炎症小体的激活,从而发挥抗炎作用 。已经发现,自噬调节蛋白质三结构域蛋白家族20(tripar⁃titemotif20,TRIM20)和免疫相关的GTP酶家族M(immunity⁃relatedGTPasefamily M,IRGM)可直接与炎症小体的组分相互作用,阻碍它们组装,同时引导它们进入自噬体进行降解,从而降低感染诱导的炎症小体的活性。此外,线粒体自噬可以减少受损的线粒体,从而抑制炎症小体的激活。相反,自噬缺陷会导致受损线粒体在细胞内积累,ROS产生增加,线粒体DNA释放以及Nod样受体蛋白3(nod⁃likereceptorprotein3,NLRP3)炎症小体的组装:小鼠微管相关蛋白1轻链3⁃II和Beclin⁃1被敲除线粒体功能障碍和线粒体DNA的胞质易位大量积累,促进了胱天蛋白酶1的激活和IL⁃1β、IL⁃18的分泌,且LC3⁃II被敲除的小鼠对 LPS 诱导的死亡表现出更高的敏感性。值得注意的是,许多炎症小体激动剂,例如二氧化硅,明矾和尿酸单钠晶体等,也会破坏溶酶体的功能,这也表明了自噬可以限制炎症小体的激活

5.3炎症反应对细胞自噬的调节

炎症反应可以调节细胞自噬,主要体现在:

(1)促炎细胞因子调节自噬。Jia等人发现,TNF⁃α通过c⁃junN⁃端激酶或Akt途径诱导自噬发生。此外,TNF⁃γ、IL⁃1和IL⁃17等已被证明可诱导自噬,而IL⁃4、IL⁃10等则对自噬具有抑制作用。

(2)模式识别受体影响自噬发生。TLRs可通过增强MyD88 和Trif与Beclin1的相互作用,降低Beclin1与B淋巴细胞瘤⁃2(B⁃celllymphoma⁃2,Bcl⁃2)基因的结合,来诱导细胞自噬 。已报道的能够诱导自噬的TLR家族成员包括TLR3、TLR4和TLR7等,分别响应poly(I:C)、LPS和ssRNA等因素的刺激。

5.4鱼类细胞自噬对炎症反应的调控

目前,鱼类自噬与炎症相关性研究发现,自噬主要通过抑制促炎细胞因子的分泌发挥抗炎作用。同时,部分自噬相关基因的表达一定程度上会对炎症反应进行负调控。自噬体抑制剂3⁃MA在抑制自噬的同时增强了草鱼促炎细胞因子IL⁃1β和TNF⁃α的分泌。GCRV感染诱导草鱼内的自噬,以抑制GCRV复制。而草鱼自噬相关蛋白5(CiAtg5)保护草鱼细胞免受GCRV感染后过度炎症反应的影响,即自噬可减弱急性炎症反应以保护细胞。在石斑鱼Atg5、Atg12 和Atg16 L1基因功能的研究中发现,上述3种自噬相关基因,均可在一定程度上降低IL⁃1β、IL⁃8等促炎细胞因子的转录。鱼类疾病通常伴随着炎症反应的发生,而很多病原刺激可诱发自噬,进一步阐明二者之间的调控关系,对于通过靶向自噬进行免疫防控有着重要的指导意义。

6、问题与展望

细胞自噬是一种高度保守的细胞代谢过程,存在于所有真核细胞中。炎症反应是机体对病原体入侵时的免疫响应,在细菌和病毒感染过程中,自噬在调节炎症反应中发挥重要作用,炎症反应也可以反过来对自噬进行调控。两者互相调节,以便在提供宿主防御所需的炎症反应和预防过度炎症反应之间取得平衡。因此,深入解析病原体感染过程中的炎症与自噬的相互作用关系,将有助于在适当的阶段,通过调控自噬和炎症来预防或清除病原体。

近年来,随着基因组学和蛋白质组学以及相关技术的发展,极大地促进了自噬核心蛋白质炎症分子相互作用的大规模筛选和分析,这有助于加速对自噬与炎症相互作用的深入理解和研究。在哺乳动物方面,最新研究发现,自噬调节剂可通过抑制NLRP3炎症小体活化,来缓解炎症性肠道疾病。关于自噬调节靶向治疗急性髓细胞白血病的研究结果表明:靶向溶酶体的自噬抑制剂(例如CQ、Lys05、bafilomycin A1)可以减弱AML细胞中的线粒体自噬,并增强抗白血病作用。这一结果会有助于自噬抑制剂的进一步临床开发。上述研究也为鱼类通过调节自噬进行疾病免疫防控提供新的思路。然而,通过调节自噬以治疗炎症性疾病仍面临很多挑战,并存在亟待解决的问题,主要问题有:

(1)在一定条件下,诱导自噬或过度诱导自噬,可能通过触发“自噬细胞死亡”,从而对细胞产生负面影响。因此,为了安全有效地利用自噬治疗炎症性疾病,需要更深入地研究诱导自噬的途径;

(2)基于自噬进行治疗时,应动态地评估体内自噬,这对于诊断和监测自噬治疗效果至关重要。因此,开发体内自噬动态测量方法,是当前需要克服的最紧迫的挑战之一;

(3)采用自噬调节剂处理过程中,其细胞特异性、使用剂量以及处理时间等因素都可影响其作用效果。因此,在设计基于自噬的干预措施时,应充分考虑到自噬区域和细胞特异性差异。

在鱼类研究方面,对自噬和炎症反应的报道逐渐增多,但对自噬及其与炎症反应的相关性研究相对匮乏,且侧重于自噬对炎症反应的影响。鱼类细胞自噬主要通过抑制促炎细胞因子的分泌发挥抗炎作用。此外,部分自噬相关基因在一定程度上对炎症反应具有负调控作用。这些研究从基因表达水平上初步揭示了鱼类细胞自噬对炎症反应的影响,而对其具体信号通路及相互调控机制的研究有待进一步深入。关于炎症反应对自噬的影响研究甚少,此方面需要开展更加系统性的研究。今后的研究需要在分子水平上更深入地揭示自噬与炎症反应之间的相关性,并对其信号通路进行深入研究,这有助于未来在疾病防控上针对自噬途径的各个步骤,研发基于自噬过程的治疗方法,将与炎症反应相关的自噬信号通路作为作用靶点,通过调节细胞自噬水平,缓解并消除鱼类过度的炎症反应。此外,还需深入研究自噬对炎症小体激活的调控机制,通过调控自噬和炎症小体的相关通路,开发一些靶向炎症小体抑制剂的药物以治疗多种疾病。上述问题的解决,将为水产养殖鱼类的炎症性疾病防控和治疗提供新的策略,从而避免因病害而造成的渔业经济损失,促进水产养殖业的健康可持续发展。

参考文献(略)

西南渔业网白话解释:自噬功能,比如当我们少吃或者断食的时候,可以激发细胞自噬。自噬是细胞更新和自我进食的过程,就像身体里住了一个扫地机器人,看到垃圾就开动扫地程序。对于水产养殖来说,鱼的自噬功能,在当鱼有病发生时,其间少喂料或者暂时投喂,就可以激发"细胞自噬"来防御病害的再侵入(见下图:扫地机器人)。

相关文章:

"饥不择食"及"食欲增强"与周期性饥饿对鱼类的补偿生长现象

论渔病发生期间水深管理及投饵控制的重要性:刺激细胞自噬需要细胞对饥饿的响应

鱼类细胞自噬与炎症反应:自噬是鱼的先天抗病毒反应和防御机制(上)

来源:中国生物化学与分子生物学报2023年6月。
作者:张云丽,李趁,孔祥会 ∗河南师范大学水产学院水产动物疾病控制河南省工程实验室。
备注:西南渔业网对内容略有修改并配图。


(备注:本网易号"养鱼第一线"欢迎您的光临!本文仅供参考和交流!内容和图片大多来源于网络资料,如有异见请告知,侵权可删,欢迎指正和留言讨论,如有不同见解或者内容补充请私信或留言或评论分享!)

声明:转载文是出于传递更多信息之目的。若有标注错误或侵犯了您的合法权益,请与本网联系,我们将及时更正、删除,谢谢
“养鱼第一线”微信公众订阅号头条@渔人刘文俊

"养鱼第一线"微信公众帐号和头条号将会定期向你推送本号信息将为你精诚服务!

文章评论
发表评论:(匿名发表无需登录,已登录用户可直接发表。) 登录状态: 未登录,点击登录
电脑网址: http://www.yc6318.cn 地址:重庆市永川区卫星湖街道  手机网址:http://m.yc6318.cn
重庆市永川区双竹渔业协会,重庆市永川区水花鱼养殖专业合作社,重庆吉永水产品养殖股份合作社,重庆市永川区丰祥渔业有限公司
本站微信:ycsh638,QQ:469764481,邮箱:ycsh6318@163.com

ICP备案/许可证号渝ICP备2020014487号-1

渝公网安备50011802010496号

诚信共建联盟