水产养殖动物疾病对药效的影响

1.不同疾病种类对药效的影响

研究水产动物药动学时，绝大多数实验是选用健康的动物进行。然而在养殖中药物使用对象多为发病的个体，理论上研究感染疾病个体的药动学最为真实，但实际操作难度很大。

感染性疾病已越来越成为影响药物代谢酶活性的重要因素，动物感染后血细胞的沉降速度显著加快，血液粘滞度和悬浮稳定性等性质发生了变化。红细胞和血浆蛋白含量显著降低，血管壁完整性受到破坏，通透性增加，血中细胞和蛋白质进入到组织间隙。细胞和蛋白质减少降低了血液的胶体渗透压，使得血浆中的水也进入组织间隙。感染状态下血液的变化势必改变药物在动物体内的转运、分布以及与血浆蛋白结合等动力学特征，进而影响药物的疗效和有效浓度维持时间。因此，以健康动物的药物动力学参数作为临床用药的理论依据有时是不适宜的。

病毒、寄生虫、细菌的感染会对机体肝脏药物代谢酶产生诱导或抑制作用。大量研究已表明许多细菌在造成机体感染期间可影响肝脏药物代谢酶的活性，特别是CYP酶系。细菌溶血毒素的释放可抑制肝脏药物代谢酶的活性，并使药物的消除受到影响。细菌裂解产生的内毒素一方面可以刺激骨髓释放大量白细胞，致使血循环中的白细胞数显著增多，某些药物有在吞噬细胞中聚集的特性，且浓度可高达血浆药物浓度的2～8倍，并可迅速由白细胞中释放到周围炎性组织中，因而导致血中药物浓度的显著下降。此外，内毒素还可引起体内释放组织胺、缓激肽等物质，导致微循环扩张，可能由此增加了外用的血流灌注，使更多的药物向外周组织中分布，可能也是药物消除加快的原因之一。另外，细菌可引起机体释放诸如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6，IL-8、NO等细胞因子，这些因子已被证明可以显著抑制肝脏药物代谢酶活性，或者可以使肝脏药物代谢酶mRNA 的表达受到抑制，病原菌感染即使没有造成肝脏的严重损害，也可以间接地引起肝脏药物代谢酶活性变化。环丙沙星等对肝脏药物代谢酶有明显的抑制作用，这些药物有时是临床细菌感染的主要治疗药物，在药物和病原感染双重作用下，肝脏药物代谢酶活性会显著下降。在健康和弧菌感染的香鱼的土霉素药动学和生物利用度比较研究发现，服给药试验推算所得的生物利用度，健康鱼为9.3%，而感染鱼为3.8%；健康鱼血液、肌肉、肝和肾的消除半衰期分别为53.1h、106h、125h和117h，而感染鱼分别为63.2h、92.9h、107h和123h。两组鱼的消除是相近的，而生物利用度有明显差别，这有可能水产动物在健康状况较差时，影响了药物的分布、与血浆蛋白的结合率及药物代谢酶的活性。

衣原体感染可抑制动物肝脏CYP1A 和CYP2B的活性。放线杆菌感染可引起动物肝脏中不同亚型的CPY的活性均有下调的现象，对药物的消除产生很大影响；多种细菌毒素均可抑制动物的CYP活性。

2.不同水产养殖动物的发病程度对药效的影响

在正常情况下机体肝脏中的血清酶活性低且相对恒定，但当肝脏发生损伤时，血清内ALT和AST酶的将升高。感染鳗弧菌的牙鲆血清中 ALT、AST、LDH和 ALP含量上升，病理变化表现为肝索排列紊乱、胞浆结构松散、细胞核固缩，严重者细胞核坏死，表明在病原菌的侵袭下鱼体肝脏受损，从而引起血清中酶的含量迅速上升和组织发生相应病理病变，明显影响某些药物在肝脏中的代谢，药代动力学特征表现为药物清除率降低，半衰期延长。疾病影响改变肝、肾正常的功能状态，会导致药物吸收、分布和代谢等发生相应变化。随着感染加剧，病鱼的肝脏对药物的转化速率降低和肾脏的有效血流量减少、肾小球过滤率降低，导致药物在牙鲆肝、肾脏内的达峰时间推迟，吸收、分布和消除均减慢，药时曲线下总面积、最高血药浓度比健康组明显降低，药物在健康和感染牙鲆体内生物利用度分别为71.21%和58.17%，药物在感染鱼体内转化和利用效率降低。因而，实际应用中应充分考虑疾病因素对药物量效关系的影响，才能更真实而准确地反映药物在机体各组织的动态变化规律。

3.水产养殖动物遗传因素对药效的影响

同种动物在基本条件相同的情况下，有少数个体对药物特别敏感，另有少数个体则特别不敏感，称耐受性，这种个体之间的差异可达10倍剂量。 不同个体对同一种药物可能会产生不同的反应，产生这种差异的原因很多，如疾病的病理和严重程度、药物相互作用、年龄、营养状态、器官功能，但其重要作用的还是药物代谢和药物靶点（如受体等）的遗传多态性。药物在动物体内的分布、转运、代谢、排泄与药物代谢酶、转运蛋白、受体或药物靶蛋白密切相关，由于编码的特定基因同一位点或具多个等位基因，导致药物和机体的相互反应出现多种表型，通常与所编码的蛋白活性升高或降低有关，是引起药物效应和个体毒性差异的重要原因。

遗传因素对于药物效应和毒性的影响通常是多基因的综合影响，由编码参与多种药物代谢途径、药物处置和药物效应蛋白的若干基因决定，这些多态性基因将逐渐被阐明。随着多物种的基因组计划的实施，加上功能基因组以及高通量筛选方法的运用，为影响水产动物药物代谢的多基因现象提供有力研究手段，对于其遗传基础的研究大有裨益。