我国对医学蛭类及其天然水蛭素的应用现状与前景

近年来，我国各相关部门对医学蛭类及其天然水蛭素的开发与应用开始重视，做了不少的工作。根据中文科技期刊全文数据库的统计，从1994年至2002年底全国各科技期刊发表了与水蛭医药应用有关的文章多达1000篇以上，然而明确注明以吸哺乳动物血液的医学蛭类为对象并指明蛭类种名的文章不多，其中大多数文章以及中药市场销售的水蛭中成药实际上用的是不吸哺乳动物血液，只取食螺类体液的宽体金线蛭做原料的。由于宽体金线蛭不含医学蛭类体内含有的水蛭素等生物活性物质，其体内所含有的成分及其作用机理都没有搞清楚，因此笔者未将这部分文章和水蛭中成药产品包括在本章的内容中。以下介绍一些应用效果明显和具有很好应用前景的例子。

湖北省中医药研究院通过药理、药效、毒性和临床试验，研制并经国家医药局批准的医学蛭类国家级新药 – 脉血康胶囊（肠溶），系用日本医蛭经冷冻、匀浆、干燥、研磨和钴60照射灭菌等步骤制成。该药富含水蛭素、透明质酸酶、血管扩张剂、纤维蛋白酶抑制剂、抗血栓素等成分，具有极强的活血化瘀、破血散结作用。通过对日本医蛭唾液腺分泌物提取液及整体匀浆液的生化和药理实验表明它们均有较强的抗凝血酶活性，对家兔血浆的复钙时间、凝血酶原时间均有显著延长作用，具有较强的纤溶活性，随着剂量的增加而加强活性呈量效关系。能有效地抑制血栓形成和血小板黏附，明显缩短红细胞电泳时间，降低血清胆固醇TC及血清甘油三酯TG，对微循环有明显的改善作用。通过安全性动物实验证明日本医蛭无毒无副作用，对肝、肾无损害。临床试验治疗脑中风有效率达86%，是用于治疗与血栓形成有关的心脑血管疾病的有效制剂。可用于治疗脑血栓、颅内血肿、缺血性中风、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、高血脂症、高血压引起的头痛和胸闷等。此药已在重庆多泰药业有限公司万盛制药厂投产并上市销售。

中国科学院水生生物研究所由笔者负责的医学蛭类应用研究课题组于1987年8月至10月与湖北医学院附属第二医院骨科彭建强等医生合作，开展了将医蛭吸血法用于治疗断指再植术后瘀血的研究。这是我国首次应用饥饿的吸血种日本医蛭对五例经过高难度末节显微外科再植手术的断指进行的治疗处理，取得了明显的治疗效果，使原来没有把握接活的断指都存活了下来。通常断指再植手术之后，静脉血管回流往往发生障碍，从而减少了动脉血液的供应，引起组织的坏死。外科医生曾尝试过用各种机械和化学的方法来预防组织坏死都没有成功，然而利用饥饿的吸血水蛭却可以清除闭塞组织中淤积的血液，使静脉血管变得通畅，防止了坏死发生，从而为毛细血管长入组织赢得了时间，这是一种理想的治疗方法，其细菌感染的危险性也极小，可以说比机械和化学的方法都要安全、经济和简便。第一例断指病人系被汽车发电机切断左手食指和中指后13个小时做的显微外科再植手术，食指仅接通动脉而没有找到静脉；第二例断指病人系冲床夹断右手食指后4个半小时做的显微外科再植手术，食指仅接通动脉而没有找到静脉；第三例断指病人系右手5指和左手3指被切纸机切断后4个小时做的显微外科再植手术，其中右手中指没有找到静脉，环指虽然吻合了静脉，但回流不通畅。所有的断指显微外科再植手术之后，立即用经100毫升生理盐水加4万单位庆大霉素浸泡15分钟的饥饿日本医蛭对以上再植的断指进行吸血治疗，每日2 – 3次。吸血治疗之前先在再植的断指末端切一小口，并用生理盐水搽洗伤口，然后用2 – 4条处理好的日本医蛭在切口上吸血。在治疗期间，同时用青霉素、氨苄青霉素给病人注射，以提高抗感染能力。五例再植断指病人的断指经过4 – 5天的吸血治之后，继续注射以上抗生素15 – 30天，肿胀渐渐消失，青紫或发白的断指逐渐变得红润，血液循环也恢复正常。再植的断指生长良好，均未出现细菌感染（见照片图9-8）。这项工作的成功也为在我国开展耳朵、鼻子、脚趾、皮瓣静脉瘀血和脉管炎等显微外科手术，使用医蛭吸血法治疗术后瘀血提供了方法和经验。1985年一个5岁的美国男孩和他被狗咬掉了的耳朵一起被急送到波士顿儿童医院进行再植手术。因为耳朵的血管非常细，几乎肉眼都难以看清，极易产生药物难以奏效的并发症，通常很难再植成功。经过12 小时的再植手术才将断了的静脉和动脉接了起来，血液开始在接上的血管里流动了。但是，由于在静脉里形成的血块阻碍了血液流回心脏，手术后3天再植的耳朵就因为血管充血而呈现紫黑色，尽管使用了肝素和小切口放血，情况仍然危急。在不得已的情况下，医生从英国水蛭生物药物公司得到一批处于饥饿状态下的医用水蛭并被空运至美国波士顿。经过一星期使用医蛭吸血法治疗术后瘀血，共用去24条医用水蛭，男孩再植缝合的耳朵重新竖了起来并显示出了血气，血液循环恢复了正常，两周后男孩出了医院，这真是一个医疗的奇迹。

湖北医学院附属第二医院骨科彭建强、陈振光等（1988）在湖北医学院学报第9卷第4期上报道了医蛭吸血法用于用于处理皮瓣静脉淤血的实验研究，他们在大白鼠下腹部岛状皮瓣上制成淤血皮瓣模型，尔后用日本医蛭吸血，取得较好的效果。吸血组皮瓣总存活率为93.9%（46/49），未吸血组仅为14.3%（5/49），小切口放血加肝素生理盐水冲洗组为25%（8/32）。实验结果表明医蛭吸血法能有效地解除组织静脉淤血，故可将此法用于吻合血管皮瓣移至或者断指再植术后静脉淤血不宜手术探查的病人。

图9-8 应用医蛭吸血法治疗断指再植术后瘀血

  a. 左手食指和中指再植手术后用医蛭吸血治疗；

  b. 吸血治疗结束后的左手食指和中指；

  c. 右手5指再植手术后用医蛭吸血治疗；

  d. 吸血治疗结束后的右手5指

 （杨 潼，彭建强等，1988）

中国中医研究院廖福龙、李文等人使用我国产的日本医蛭、菲牛蛭、湖北牛蛭、尖细金线蛭、宽体金线蛭和光润金线蛭干粉提取制备成0.12克/毫升原液，用其做的抗血小板聚集实验和抗凝全血与血浆复钙实验，完成了七种水蛭抗血小板聚集与抗凝血研究。他们选用健康的新西兰种家兔为供血动物，用光密度法测定血小板聚集的百分率，用常规枸橼酸钠抗凝血。结果显示日本医蛭、菲牛蛭和湖北牛蛭都表现出抗血小板聚集作用，其中日本医蛭在3.08毫克/毫升浓度下抑制ADP诱导作用；菲牛蛭在9.23毫克/毫升浓度时对血小板最大聚集百分率（PAm）和一分钟时血小板聚集百分率（ PAr）都有显著的抑制；湖北牛蛭则需要较高浓度才抑制腺苷二磷酸（ADP）诱导血小板聚集作用；几种金线蛭超声提取物则表现了不同程度的促血小板聚集作用，前两种金线蛭的水煎提取物则表现了显著的抑制血小板聚集作用。日本医蛭、菲牛蛭和湖北牛蛭都表现了强大的抗凝血作用；三种金线蛭的抗凝血作用相对较弱。又据该院欧兴长、张秋海等人（1996）在天然产物研究与开发第8卷第2期上报道了四种水蛭抗凝血酶作用的研究。结果表明日本医蛭和菲牛蛭两个吸血种具有很强的抗凝血酶活性，宽体金线蛭和光润金线蛭两个非吸血种则只有很弱的抗凝血酶活性。

上海中医药大学吴大正、韩志芬等人（2002）在上海中医药杂志第8期上报道了水蛭素对凝血酶造成的血管内皮细胞单层通透性增高的抑制作用。他们将新生牛主动脉分离获得的单个内皮细胞培养于微孔滤膜上，直至形成致密的单层细胞。通过灌流Hanks液或含5克L­1白蛋白的Hanks 液后，测定经10 单位/毫升凝血酶溶液或经10单位/毫升凝血酶溶液加10单位/毫升水蛭素处理的液体滤过系数（Kf）、液体滤过流量（JV）和蛋白质渗透压反射系数（Q）。结果证明水蛭素能够抑制因凝血酶造成的Kf和JV降低，以及Q的升高。凝血酶能够引起血管内皮细胞单层通透性的增高，而水蛭素则能减轻凝血酶的作用。

成都中医药大学附属医院眼科袁晓辉、王万杰等人（2000）在眼科新进展第4期上报道了水蛭素预防眼内增生性病变的初步观察。他们为了探讨用水蛭素预防眼内增生性病变的效果，采用建立实验性眼外伤动物模型，随机分为实验组和对照组。在实验组玻璃体腔内注入小剂量的水蛭素（每只眼10抗凝单位），对照组采用空白对照，分别观察2组1、3、5、7、14 d玻璃体混浊及眼底增殖膜形成情况。结果是实验组1、3、5 d玻璃体混浊及眼底增殖膜形成明显低于对照组（p < 0.05）。结论是水蛭素对眼内增生性病变形成有早期的预防作用。该院眼科郑燕林与重庆医科大学蒋纪恺（2001）在中国眼科杂志第1期上报道了水蛭素对外伤性增生性玻璃体视网膜病变细胞外基质的影响。他们为了探讨水蛭素对外伤性增生性玻璃体视网膜病变(PVR) 细胞外基质形成的影响。制造穿孔性眼外伤的动物模型，将水蛭素0.1ml (10单位)注入兔玻璃体腔内，对照组注入0.1ml的生理盐水，用放射免疫法测定玻璃体腔内粘连蛋白(Laminin, LN) IV型胶原(IV collagen, IVC)的含量。结果在外伤后1周水蛭素组与对照组比较LN和IVC含量下降（p < 0.05）。结论：水蛭素对外伤性增生性玻璃体视网膜病变（PVR）细胞外基质的形成具有一定的抑制作用。

  福建中医学院祁明信、黄秀榕等人（2001）在眼科研究第3期上报道了水蛭滴眼液防治半乳糖白内障的实验研究。他们用SD大鼠复制半乳糖白内障模型，配制水蛭滴眼液并以白内障滴眼液作为阳性对照，动态观察并比较两组滴眼液对半乳糖白内障的影响。在实验第10天测定两组晶状体的超氧化物歧酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）和可溶性蛋白（SP）的含量。结果表明水蛭滴眼液组较对照组晶状体浑浊速度慢，程度也轻。水蛭滴眼液组SOD，GSH-PX, GSH的含量均显著高于对照组。同时也证明水蛭滴眼液具有较好的延缓和减轻半乳糖白内障的作用。

第四军医大学第二附属医院实验动物中心杨文清、施新猷等人（1999）在上海实验动物科学第4期上报道了光化学法致大鼠脑血栓及水蛭提取物的治疗作用。他们根据光化学原理以自制的冷光源（LG105B）诱导大鼠大脑中动脉血栓形成并观察其后动物行为学改变、脑水肿程度、脑梗塞面积以及尿激酶和水蛭提取物的治疗作用。结果为诱导后4、12、24小时出现的行为学改变，以24小时最显著；脑水肿也以24小时最为严重；脑梗塞灶约占脑（嗅球、小脑和低位脑干除外）切片面积的10.51%；尿激酶和水蛭提取物处理后以上改变均有明显的改善。以水蛭提取物（2克/公斤）处理可使脑水肿程度下降29%，脑梗塞面积缩小45%。结果还表明用冷光源（LG105B）可成功建立大鼠大脑中动脉脑血栓模型，水蛭提取物可减轻其脑梗塞程度。他们还在该校学报（2001年第2期）上报道了水蛭提取物对大鼠脑血栓后脑组织MDA、SOD和 NO含量的影响。为了探讨光化学法诱导大鼠脑血栓形成中丙二醛(MCA)，NO和SOD含量的变化及水蛭提取物(EFH)对脑组织保护作用的机理，采用光化学法诱导大鼠大脑中动脉（MCA）脑血栓形成模型；观察脑缺血后以及药物作用后4小时、24小时脑组织匀浆中MDA、SOD和 NO的含量变化。结果表明大鼠脑缺血后4小时脑组织匀浆中MDA的含量增高，24小时明显增高；24小时EFH治疗组的MDA明显降低，由4.77±0.24  mol·L-l降为2.51±0.44  mol·L-l （P<0.05）,与模型组相比24小时SOD的活性明显增高（P<0.05），NO的含量在脑缺血后2小时降低。24小时与假手术组相比明显升高。

安徽医科大学附属第一医院陈贵海、李孟峰等人（1998）在中国危重病急救医学第5期上报道了水蛭对脑出血大鼠血三碘甲状腺素T3、甲状腺素T4、PRL、生长激素GH、CS的影响。他们用不同剂量的水蛭粗提液喂饲脑出血大鼠，第7天取血以RIA法测激素浓度，结果证明水蛭对脑出血大鼠血中T3、T4、PRL、GH、CS浓度异常有缓解作用并呈量效关系, 水蛭可改善出血后下丘脑-垂体-靶腺轴的功能紊乱。

在国外，英国新科学家杂志曾报道印度医学专家用水蛭治疗静脉曲张，取得了很好的效果。静脉曲张一般由腿部静脉中控制血液单向流动的瓣膜功能失常引起，其症状主要表现为因血液过分淤积而造成患者腿部肿胀，甚至发生溃疡。通常用腿部打绷带的办法来对静脉曲张患者进行治疗，但这一过程往往比较痛苦，而且还容易引发皮肤过敏。印度孟买KEM医院等单位利用水蛭有效地去除了静脉曲张患者腿部的淤血，最终消除了患者的溃疡或肿胀症状。研究人员发现相对于含氧量较多的动脉血，吸血水蛭更“钟情”于静脉血，他们利用吸血水蛭对20名患者进行了试验，结果所有患者的溃疡都得到治愈，18名患者腿部的肿胀大幅度地减轻。国外研究人员还发现吸血水蛭的唾液腺分泌物提取液能明显阻碍转移性肺肿瘤的生长，能抑制肿瘤细胞胶原酶活性，两种吸血水蛭唾液天门冬酸酶能抑制血小板分泌三磷酸腺苷，从而阻止了血小板的聚集。近代研究证明凝血酶是调节多种细胞功能的活化剂，如对成纤维细胞和脾细胞的增殖；血小板和内皮细胞的分泌；血小板、内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞的前列腺素合成；对单核细胞的趋向性以及平滑肌的收缩性都有影响。凝血酶通过与细胞表面结合点的作用，影响细胞的功能。当凝血酶与水蛭素结合后，则失去了与这些细胞表面结合点作用的能力。又据雅虎新闻网转载2003年11月4日路透通讯社健康新闻报道医学蛭类有助于减缓关节炎的疼痛。现今医学蛭类的应用仅限于外科手术后血液凝固问题的治疗，Kliniken Essen-Mitte的 Gustav J. Dobos博士及其同事最近断言医学蛭类唾液含有能减轻关节炎症状的抗炎症物质和其他化学物质。在一项膝关节炎病人的研究中，Dobos博士的小组将用4至6条吸血水蛭做的单一治疗与用一种对关节炎常见的治疗作了比较。吸血水蛭被用于24个病人患病的膝关节疼痛点并让其在上吸血大约70分钟，直至离去。该新发现已在内科学年刊中报道。七天之后，疼痛伤痕在吸血水蛭组中比在用常见的治疗方法组中有了较大程度的改善。而且，在功能、僵硬和总的关节炎症状方面的受益能维持直到治疗后的91天，该治疗安全而且容易被接受。据路透社2004年6月28日华盛顿讯，美国食品及药品管理局（FDA）批准了用吸血水蛭作为愈合皮肤、移植和恢复循环的工具，还批准了法国

Ricarimpex SAS 公司的吸血水蛭可以用于医疗上市。