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渔药药理概论(上)

发表时间:2017/11/9  
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第一章  渔药的发展概况与前景

第一节  渔药的特点与分类 

渔药属于药物的范畴。药物主要是指用于治疗、预防或诊断人和动植物疾病的某些物质,此外还包括调节机体代谢、增强营养的物质,一般都直接用于人或动植物。

渔药是指专用于渔业方面有助于水生动植物机体健康成长的药物。其范畴限定于增养殖业,而不包括捕捞渔业和渔产品加工业所使用的物质。

毒物是相对于药物的概念。毒物对机体能产生毒害作用,药物超量或超时使用也会成为毒物,毒物在特定条件下小剂量使用也会产生疗效,对渔药而言也是如此。生石灰可作为消毒剂,但过量则会使鱼类死亡。

一、渔药的特点

药物按照其应用的范围一般分为3大类,即人用药物、兽药及农药。渔药则是与渔业生产及水生生物如观赏鱼类有关的药物,又称水产药,可另列一类。尽管在多数情况下渔药被包括在兽药之内,但是渔药有其明显的特点,主要表现为应用对象的特殊性以及易受环境因素等两个方面的影响。其应用对象主要是水生动物,其次是水生植物以及水环境。用于水生动物的药物与兽药以及人用药物的关系比较密切,而用于水生植物的药物则多与农药有关。当然,在渔药中占主要地位的是水生动物药物,国内外对渔药的研发及应用主要也集中于此,因此狭义的渔药则是指水生经济动物的药物,即水生动物的药物。渔药可直接用于鱼体,但在很多情况下需要施放在水中,因此其药效受水环境的诸多因素如水质、水温等影响,这是其与人药及兽药的较大区别之一。 

二、渔药的性质

渔药主要用于水生动物,而绝大多数水生动物都是食品动物,亦即供人类食用的动物,因此渔药不可危害动物和人的健康。不仅如此,也不能对水环境造成不可逆的破坏,水环境的破坏将间接影响动物和人的健康。用于水生经济植物即水产植物的药物也适用上述原则。随着人们对食品安全及环境保护的意识日益增强,对渔药的要求也不断提高,一些过去沿用多年的渔药被废止,就是出于上述考虑。

水生动物最主要的是鱼类。通常将鱼类分为淡水鱼及海水鱼或温水鱼和冷水鱼两大类,所用渔药既有相同之处,有时又各有特点。海水鱼用渔药要考虑到海水渗透压等的影响,而温水鱼与冷水鱼用渔药二者相差10℃左右的条件。除鱼类外,还有爬行类如中华鳖;两栖类如牛蛙;甲壳类如虾、蟹等以及贝类等。甲壳类及贝类是近年来新兴的养殖产业,病害也随之而来,所用药物一般多借鉴鱼类用药,符合其自身代谢的药物还有待于研究。

观赏鱼类如金鱼、镜鲤、热带鱼及其它观赏水生动物,也需要保健和用药,涉及的用药原则与其它水生动物相同,只是一般只需考虑渔药对动物本身的安全性,不用考虑其作为人类食品的药物残留问题,类似于犬猫等宠物用药。

渔药往往并不直接投喂动物,而是投放水中,然后再被动物服用,这就要求水生动物药在水中具有一定的稳定性。渔药还要求不对水环境造成污染,这就促使其应具备更高的技术标准及更加符合自然物质的属性。另外,使用渔药时可能面临某些复杂的情况,例如水生动物有其特定的生活习性,如日本对虾昼伏夜出,宜在夜间投药。再如,某些肉食性鱼类通过饵料鱼给药,须了解药物在饵料鱼及摄食饵料鱼两者鱼体内的药代动力学。

渔药像其他药物一样,药政管理必不可少。凡在市场经营销售的渔药制剂,必须经过政府有关部门批准,否则违法。

三、渔药的分类

为了研究、管理及使用的便利,种类繁多的药物一般按其药理性质进行分类,但是渔药的研发由于起步较晚,对其药理作用研究尚不够充分,因此,目前大多以其使用目的进行分类,大体可分9大类:

1.环境改良剂  以改良养殖水域环境为目的所使用的药物。包括底质改良剂、水改良剂和生态条件改良剂。

2.消毒剂  以杀灭水体中的微生物(包括原生动物)为目的所使用的药物。包括氧化剂、双链季铵盐、有机碘等。

3.抗微生物药  指通过内服、浸浴或注射,杀灭或抑制体内微生物繁殖、生长的药物。包括抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药等。

4.抗寄生虫药  指通过药浴或内服,杀灭或驱除体外或体内寄生虫的药物以及杀灭水体中有害无脊椎动物的药物。包括抗原虫药、抗蠕虫药和抗甲壳动物寄生虫药等。

5.代谢改善和保健药  指以改善养殖对象机体代谢、增强机体体质、加快病后恢复、促进生长为目的而使用的药物。通常以饵料添加剂方式使用。

6.生物制品  通过物理、化学手段或生物技术制成微生物及其相应产品的药剂,通常有特异性的作用。包括疫苗、免疫血清等。广义的生物制品还包括微生态制剂。

7.微生态制剂  是一类活的微生物制剂,具有改善机体微生态平衡的作用。主要是细菌或真菌,对动物有益,可改善动物的代谢,无致病性,对致病微生物有一定程度的抑制作用,从而达到预防疾病的目的。微生态制剂除活的细菌等外,一般还包括促进这些微生物生长的物质,称为益生元(Prebiotics),如寡糖。活的微生物制成的微生态制剂则称为益生菌(Prebiotics)。

8.中草药  指为防治水生动植物疾病或为养殖对象提供保健为目的而使用的药用植物,也包括少数动物及矿物。

9.其他  包括抗氧化剂、麻醉剂、防霉剂、增效剂等药物。


第二节  渔药的发展进程

药物是人类在实践中发明创造的。渔药是在养殖渔业发展的基础上发展起来的。早期的鱼类养殖规模较小,集约化水平低,养殖条件人工化程度不高,虽有疾病发生,一般不太严重,不造成大规模爆发和流行,因此也就不需要或很少用药。渔药的发展相对滞后,原因也在于此。

一、由天然药物发展为化学药物

早在我国春秋时代,范蠡著有《养鱼经》,就有涉及鱼病的简单记述。正像药学的《神农本草经》、兽医《元亨疗马集》所记述的,早期的药物大多是天然的药物如植物、动物或矿物及其配制物。直到19世纪初,西方工业革命给科学、技术带来巨大进步,化学及生理学得到飞速发展,许多化学药物相继问世。如德国的贝尔(Bayer)制药公司,当年从苯胺起家,1897年合成了阿司匹林,成为著名的化学药物应用至今。不少植物药的有效成分被提纯,有的进而人工合成,成为化学药物,例如从罂粟中提纯了吗啡,从黄连中提纯了小檗(bo)碱,从大蒜中提纯并合成了大蒜素(三硫二丙烯)等等,成为药学发展史的重要例证。渔药由于发展较晚,目前多借鉴于人药及兽药的经验。

在化学药物广泛应用的今天,人类出于对化学药物负面影响的担忧及对回归自然的追求,天然药物近年来又重获青睐,除了努力开发天然物质作为新药外,还研制化学药物与天然药物的复合制剂,已成为人药及兽药的发展趋势之一,在渔药方面也有同样的苗头。

二、由移植药物发展为专用药物

渔药基本上是移植于人药、兽药及部分农药。但是水生动植物以及导致它们疾病的病原体与人、兽、禽和农作物等有较大差别。药物的作用机制、施药方法及药效的判断与陆地生物也有很多不同之处。

当前渔药的研究除了新药的研究外,不少是从人药、兽药、农药中选择适用于渔用的药物,有目的性的通过药物筛选,确定那些对水生动植物病害防治可能有效的药物;进而研究这些药物对水生动植物机体和病原体的作用及机体对药物的反应,阐明药物与机体间的相互作用规律及药物对养殖对象的有害影响等。根据研究结果最后确定用药剂量或浓度、用药途径、疗程、休药期、可能产生的副作用以及可能达到的疗效等。

目前专用的渔药数量尚少,多数基本沿用兽药,具体渔药以后再述。

三、剂型与剂量的发展

大多数药物的原料不宜直接使用,必须进行加工,制成安全、稳定、便于应用的形式,称为药物剂型,例如注射剂、片剂、粉剂等。剂型是指类别而言,某个具体药物的某种剂型则称之为制剂。药物的有效性首先取决于其自身的药理作用,但如果缺乏合理的剂型,势必影响药物的效果。剂型与制剂的多样性与其用途的专一性,是药物发展的重要标志之一。

渔药大多要施放于水体,易于扩散、流失,导致有效浓度降低,污染水环境。因此,研制适用于水生动植物的渔药是药物学发展过程中不可回避的难题。传统的注射剂、粉剂等应用广泛,为了适应渔药的需要,某些特殊的剂型,例如微囊剂、缓释剂等亦已有产品问世。微囊剂是将药物包囊在高分子材料制成的微型胶囊之中,这有利于药物的有效吸收,可避免药物在环境中降解破坏,许多添加在饵料中的药物,就采用这种剂型,例如维生素C微胶囊。缓释剂可在一定范围的水体内较长期地发挥作用,某些消毒剂、杀虫剂是适用对象。

另外,对许多水生动物而言,很难强制性给药,期望投放的药物被其主动采食,将药物添加在饵料之中固然是个办法,但一般耗药量大。如在药物中添加针对某种动物的诱食剂,在根据其食性制成相应的剂型,就可达到目的,例如大蒜就可作为某些虾蟹的诱食剂。添加诱食剂的渔药

制剂对渔药的发展将发挥不可忽视的作用,只是相应的研究尚为薄弱。

四、渔药的审批和使用

我国政府颁布的《兽药管理条例》(2004)规定,渔药制剂要经过农业部的审批,才能进入市场,并规定兽(渔)药用户不得直接使用原料药。各国的组织设置不尽相同,大多隶属于兽药管理机构或与之相配合的渔药分支机构。

药物的审批在国外都有一套较严密的体系,美国的食品与药品管理局(FDA)是其代表。FDA在允许渔用药品注册之前,规定须审定以下几方面:

1.药物对人类安全性的各项指标。

2.药物作用于病原体的有效性。

3.药物作用于所有非病原生物的各种毒性。

4.药物对环境造成的影响。

5.运用残留动力学建立的有关渔药的残留量及药物在体内的半衰期(指食用性鱼类使用的药物)。

五、渔药的限用与禁用

渔药的限制使用,主要体现在规定渔药的最高残留限量(MRL),此外

还有禁用渔药的规定。这两方面的重要管理措施在渔药发展史上具有里程碑的意义。

在对允许使用的药物做出MRL规定的同时,发达国家还公布了禁用的渔药名单。氯霉素在美国被禁用于食品动物,欧盟禁用于水生动物,日本禁用于鳗鲡及对虾。此外,激素类、呋喃类也在禁用之列。

我国政府在渔药管理方面也已采取坚决措施,农业部于20024月发布《食品动物禁用的兽药机器他化合物清单》(农业部193号公告),禁止氯霉素、孔雀石绿等29种兽(渔)药用于食品动物,限制8种兽(渔)药作为动物促生长剂使用。上述举措及时规范了渔药的发展,迈出了与国际接轨的一大步。

另一方面,为了推动渔药的研究与开发,准确地评价渔药的作用,我国农业部于20027月发布《渔药临床试验技术规范》,为渔药试验的有关问题做出了若干原则规定,涉及动物试验的数量、内容、方法、结果评价等,有助于我国渔药事业的健康发展。

 

第三节  渔药的发展趋势

渔药的发展一方面与渔业的发展密切相关,另一方面又受药学发展以及

现代生活和管理理念的极大影响,既有渔药本身的特殊性,同时又体现了时代的特征。

一、食品安全决定渔药的出路

随着人们生活水平的提高,食品安全的意识深入人心,以及加入世界贸易组织后对动物源产品的要求愈来愈规范,因此在生产和使用渔药时,比不可少的考虑是,该渔药是否符合食品安全的要求,否则则不能生产或使用。这是与过去的渔药生产与使用的最大区别之所在。随着技术的进步及认识的深化,在充分论证的基础上,还会禁用某些影响食品安全的药物。

总之,渔药的批准及使用,将会更加严格,粗放的初级阶段已成为历史。

二、渔药研制和生产日趋规范

渔药生产规范化的趋势不可避免,原始的作坊式的生产车间正被符合GMP标准的车间所取代。渔药生产的质量愈来愈有保证,当然伴随的问题是,生产成本增高,渔药的价格也会上涨。

渔药的审批日趋严格,标准化的药效试验规范等正在制定和探索之中。

三、渔药不应影响生态及环保

“鱼儿离不开水”,渔药的使用也不能不考虑水环境。对渔药的要求也包括生态和环境的考虑。不少化学药物残留对生态的影响已引起社会的普遍重视,因此符合环保要求的渔药应是今后发展的趋势之一。某些微生态制剂已开始用于水生动物及其养殖环境,无疑是一个有益的尝试。但另一方面,大多数微生态制剂与饵料联用,饵料中有添加剂,包括抗生素类药物,某些对抗生素敏感的微生态制剂就会失活。但如果大量使用耐药微生态制剂,其所携带的耐药基因质粒又会成为生物安全的问题。因此,微生态制剂应用的问题还需要进一步的深入研究。

四、动物保护的理念应指导渔药的开发应用

随着人类文明社会的发展,动物保护的理念日益深入人心。在渔药的应用方面,同样也反映了这一问题。此外,从动物保护的角度考虑,在应用某种渔药时,不仅要考虑该药的效果,还要考虑对水环境及其它生物的作用,是否会导致不利的生态后果。例如某种渔药可治疗或预防某种鱼病,但投放水体中,虾等甲壳动物及浮游生物对之较为敏感而死亡,甚至导致某些物种灭绝,从而改变了水环境的生态平衡,这样的渔药自然不能再使用。

五、预防用药是发展趋势

针对有病才用药而且多为化学药物的现象,值得提倡的是:

1.防重于治,即未病早预防,对于集约化养殖的水产动物尤为重要。

2.渔药也应包括诊断制剂。诊断制剂对快速诊断鱼病尤其是传染性疾病具有重要作用,但长期以来未得到足够的重视。

3.开发和使用无毒高效的中草药或相应的配方制剂,值得提倡。

渔药的发展已进入新的历史时期,食品安全、规范化生产、标准化审批已成为不可逆转的趋势。专为渔用设计的药物将会发展,生态环保型的药物受到青睐,疫苗、诊断制剂、消毒剂及中草药的使用会愈加广泛,有毒害、有残留的化学药物将受到限制或禁止,既保证鱼类健康,又保证人类健康的渔药是现时的目标和未来的选择。


第二章 渔药的残留与监控

第一节 渔药的残留与危害

关于动物源性食品中药物残留的问题提出由来已久。由于我国水产养殖的迅猛发展,水产养殖动植物的病害也日趋严重。为了控制水产动物病害的蔓延,投用了较多的抗生素等化学药物,如喹诺酮类、磺胺类等,由于对其用量、用药次数以及休药期的认识不够或忽视,造成药物在水产品中残留,进而对公众的健康和水域环境造成了潜在危害,也给我国水产品出口带来了一定的影响和损失。随着人们对水产品的质量要求越来越高,水产品中药物的残留不仅引起了民众的极大关注,也引起了我国政府的高度重视。1997年以来,农业部先后颁布了《动物性食品中兽药最高残留量的规定》、《关于开展兽药残留检测工作的通知》,2002年农业部和国家质量监督检验检疫总局联合印发了《水产品药物残留专项整治计划》,开展水产品药物残留专项整治运动。我国水产品中药物残留的控制已朝着一个好的方向发展。

一、残留的概念

根据食品兽药残留立法委员会(CCRVDF)的定义,兽药残留是指动物产品的任何可食部分所含药物的母体化合物及其代谢物或二者的混合物,以及与药物有关的杂质的残留。因此,药物残留既包括原药,也包括药物在动物体内的代谢产物。此外,药物或其代谢产物还能与内源大分子共价结合,形成结合残留,它们对靶动物具有潜在毒性作用。

渔药残留的定义是指水产品的任何可食部分中渔药的原型化合物或(和)其代谢产物,并包括与药物母体有关杂质在其组织、器官的蓄积、贮存或以其他方式保留的现象。由于渔药的使用常与水环境密切相关,因此也有人将渔药残留扩大到水环境中的生态残留,但一般来说还是多指与人健康直接相关的水产品。

二、残留限量及其确定依据

渔药残留限量一般地说是指存在于水产品中的残留药量不会对人体的健康造成危害的含量。它是确定水产品安全、保护人类健康的一个重要标准。

根据残留的水平,可将残留限量分为3类:

1.零残留或零容许量 它是指药物的残留等于或小于检测方法的检测限。

2.可忽略的容许量 即常说的微容许量,其残留量稍高于检测限而低于安全容许量。

3.安全容许量 又称之为有限的容许量或法定的容许量,即最高残留限量(MRL)。它是指药物或其它化学物质允许在食品中残留的最高量。其残留量比较高(甚至没有残留上限),但即使吃了含有此残留水平的水产品,也不会对人体健康造成危害。

MRL属于国家公布的强制性标准,决定了水产品的安全性和渔药的休药期。

制定MRL还要考虑以下几点:①药物对人体健康的危害程度,如有致癌、导畸、致突变等三致作用的药物,最高残留限量要求就比较苛刻,而一般毒性较小,又不与人用药同源的药物,最高残留限量则可适当高些;②残留药物(或其代谢产物)不会对人体内的有益菌群造成破坏,不会导致耐药菌株或耐药因子的产生;③残留药物检测方法的灵敏度;④国际上有关国家和组织所制定的最高残留限量标准;⑤我国水产品生产和进出口的具体要求。

三、休药期及其制定

休药期(withdrawal timeWDT),也称为停药期,它是指从停止给药到允许动物宰杀或其产品上市的最短间隔时间。也可理解为从停止给药到保证所有食用组织中总残留浓度降至安全浓度以下所需的最少时间。休药期的制定一般是根据水生动物生长旺盛季节,口服给药时的药动学规律而制定的,制定休药期应考虑以下问题:

1.最高残留限量 休药期终了时渔药在水生动物可食部分的残留应低于其最高残留限量。

2.检测方法的检测限 检测限应该低于或等于渔药在水生动物体内的最

高残留限量。

3.养殖水环境情况 其中尤以温度最为重要。

4.具有危害作用的代谢产物的消除情况如恩诺沙星类等,要根据它们在

水生动物组织中原型渔药及其活性代谢产物的总残留浓度确定休药期。

5.结合残留 如某些渔药与血浆蛋白的结合后形成残留,可造成危害。

此外,确定休药期时还应满足以下条件:给养殖生产者提供一个高保险系数,使水产品品质能适合现实的法规;与国家法律法规如《水产品无公害生产管理条例》相一致;具有可操作性,能被生产者自觉地遵守。

四、危害

一般来说,水产品中的渔药残留大部分不会对人类产生急性毒性作用。

但是,如果人们经常摄入含有低剂量渔药残留的水产品,残留的药物即可在人体内慢性蓄积而导致体内各器官功能紊乱或病变,严重危害人类的健康。

2-1 部分渔药残留的危害


此外。大多数药物在机体作用下都会发生生物转化,形成极性较强、水溶性较大的代谢产物。然而目前的研究多针对原型药物,对代谢的涉及较少,但其残留的危害,应引起足够关注和重视。

一般来说渔药残留可造成以下危害:

1.毒性作用 水产品中药物残留水平通常都很低,除极少数能发生急性中毒外,绝大多数药物残留,在人类长期摄入这种水产品后,药物会不断在体内蓄积,当浓度达到一定量时,通常就会对人体产生慢性、蓄积毒性作用,如磺胺类可引起肾脏损害,特别是乙酰化磺胺在酸性尿中溶解度降低,析出结晶后损害肾脏;氯霉素可以引起再生障碍性贫血,导致白血病的发生等。

2.变态反应(过敏反应) 有些药物具有抗原性,当这些药物残留于水产品被人摄入后,能使部分敏感人群致敏,刺激机体形成抗体,当再接触这些药物或用于治疗时,这些药物就会与抗体结合生成抗原抗体复合物,产生过敏反应,严重者可引起休克,短时期内出现血压降低、皮疹、喉头水肿、呼吸困难等严重症状,如青霉素、四环素、磺胺类及某些氨基糖甙类抗生素等。呋喃类引起人体的过敏反应,表现在周围神经炎、药热、噬酸性白细胞增多为特征。磺胺类药的过敏反应表现在皮炎、白细胞减少、溶血性贫血和药热等。

青霉素类药物引起的变态反应,轻者表现为接触性皮炎和皮肤反应,严重者表现为致死性过敏性休克。四环素的变应原性反应比青霉素少,但四环素药物可引起过敏和荨麻疹。

3.产生耐药菌株 由于药物在水产动物体内残留,并通过有药残的水产品在体内诱导某些耐药性菌株的产生,给临床上感染性疾病的治疗带来一定的困难,耐药菌株感染往往会延误正常的治疗过程。至今,具有耐药性的微生物通过动物性食品移生到人体内而对人体健康产生危害的问题尚未得到解决。

4.导致菌群失调 在正常情况下,人体肠道内的各种菌群是与人体的机

能相互适应的,但是残留的影响会使这种平衡发生紊乱,造成一些非致病菌的死亡,使菌群的平衡失调,从而导致长期的腹泻或引起维生素缺乏等反应,对人体产生危害。

5.产生致畸、致癌、致突变作用 残留药物会不断在体内蓄积,当浓度达到一定量时,便会对人体产生毒性作用。对人类会产生较强的三致作用的药物有孔雀石绿、双甲眯等。

6.激素作用 一些激素及其类似物,主要包括甾类同化激素和非甾类同化激素,在肝、肾和注射或埋植部位常有大量同化激素残留存在,人们一旦食用含有其残留的水产品,可产生一系列激素样作用,造成人类生理功能紊乱,如潜在发育毒性(儿童早熟)及女性男性化或男性女性化现象。

7.水环境生态毒性 水生动物用药以后,药物以原型或代谢物的形式随粪、尿等排泄物排出或直接在水环境中泼洒药物均会造成水环境中药物的残留。这些药物残留会对低等水生动物有较高的毒性作用;使水环境中对药敏感的种群减少或消失;低剂量的抗菌药长期排入环境中,会造成敏感菌耐药性的增加,且耐药基因不仅可以贮存于水环境中,而且可以通过水环境扩展和演化;此外,进入环境中的渔药残留,在多种环境因子的作用下,可产生转移、转化或在动植物机体中蓄积。

8.病原生物产生抗药性 长期滥用药物导致的药物残留会使细菌发生基因突变或转移,使部分病原生物产生抗药性。如鳗鲡赤鳍病病原菌嗜水气单胞菌对药物的平均耐药率为69.4%;人工分离的大西洋鲑疖疮病病原菌杀鲑气单胞菌55%的菌株对土霉素有抗性,37%的菌株对噁喹酸有抗药性。此外耐药性质粒又可在人和动物的细菌中相互传播,对人类也构成潜在威胁。

 

第二节 渔药残留的检测

一、检测的原则

1.水产品渔药残留检测实验室的资格 选择国家认可的、有资质的残留检测实验室。

2.残留检测技术规范和标准 严格根据国家的相关技术规范和标准,选择正确的药物分析方法进行操作,这样的检测结果才具有法律性。

3.原创性的残留检测方法 必须提交所有的残留检测资料,包括药动学、日许量、最高残留量以及残留检测方法,最后确定休药期。

4.残留检测新方法的批准 允许建立多种检测方法,对于等同采用国外标准,将国外方法直接引进到国内的,原则上只要有一家单位建立后,再找另外一家单位进行比对,并提供国外相关文献的全面资料。

5.其他 在检测时还应注意以下几点:执行官方采样程序,注意取样的科学性与代表性;采取适宜的样品前处理方法;根据抽样、检测、养殖用药和国家的需要,做出客观、公正、科学的结果判断。

二、样品的前处理

样品的前处理的主要目的是将待测组分从样品基质中分离出来,除去样品中的干扰杂质,将待测组分转换为分析仪器可检测的形式。

样品前处理常包括提取、净化、浓缩和生化等过程,方法的设计须考虑到待测组分的理化性质、存在状态、样品基质的化学组成、可能的干扰物类型、处理方法对药物问题性的影响。

1.选择提取溶剂。

2.常用提取方法

①组织捣碎法(匀浆提取法);

②振荡法;

③超临界流体提取。

三、常用检测方法

1.高效液相色谱法 它是国内药物残留检测应用最普遍、最有效的分析方法,许多国家都将高效液相色谱法作为国家标准分析方法。

2.微生物检测法利用抗菌药物具有的抗微生物活性,在特定的培养基上接种已知微生物,再加入被测样品或提取液,经过一定时间的培养,根据对特异微生物的抑制作用观察所含药物的抑菌效果,利用抑菌差异筛选出残留物质的种类。

3.气相色谱法 利用气体作为流动相,将被测样品加入色谱柱内进行反复地分配,使残留的不同组分分离,通过检测器测出各个组分含量。

4.原子吸收光谱法 被检测的元素在高温原子化后并形成原子蒸气,当用特定光线(锐线光)照射原子蒸气时,原子由基态跃迁至激发态时吸收光能量,使被照射的光线强度减弱,通过检测器测定被照射光线减弱的程度求出被测元素的含量。

5.色谱-质谱联用技术。

6.免疫检测法。


第三节 渔药残留产生的原因

一、药物的不规范使用

1.不遵守休药期 各种渔药对不同的水生动物都有不同的休药期。在休药期内,渔药通过代谢和排泄,在水产动物体内的残留可降低至最高残留量以下,以至在食用前可基本保证其安全。

2.用药剂量、给药途径等不符合规定 在用药剂量、给药途径等方面不符合用药规定,从而造成药物在体内的残留。

3.饲料加工、运送或使用过程中受到药物的污染。

4.使用未经批准的药物 为了获得有效的治愈率和花费较少的成本,有的养殖者使用对人体有危害甚至国家明令禁止的渔药,或不按休药期规定用药,或使用渔用原料药等。

5.未做用药记录 不做用药记录,往往是造成用药混乱的一个重要原因,也会导致使用过的水产品未满休药期就上市。

6.养殖用水中含有药物 使用这种被污染的水,极易引起药物残留。

二、管理不完善

渔药的生产、使用和销售须受国家有关法律的制约,如果审批或对上市后渔药监管不严格,就会出现诸如产品不标明主要成分,夸大用途,用法与用量不准确,一药多名或一名多药的现象普遍存在,有的商品渔药甚至没有批准文号等,造成了假劣渔药的使用。

我国渔药管理一直归口于兽药部门,但水生动物与禽兽有很大的不同,使得在管理上出现较多漏洞和盲点。

三、技术规范和标准的缺乏

由于我国水生动物药动学的研究起步较晚,各方面的研究还很欠缺,使得部分水产品中药物残留限量及休药期的标准在制定时较为困难,只能借鉴国外标准或其他陆生动物的标准,而未能充分考虑我国国情和水生动物的特点。

目前尚无较完善、合理的渔药临床应用技术规范,使得养殖者缺乏渔药正确使用的依据,监控部门没有秉公执法的依据,因此较难规范养殖者的用药行为。

由于残留检测对仪器的要求很高,设备投资很大,目前对渔药残留的检测方法尚不健全,较多检测方法是借鉴人药、兽药的检测方法或参考其他方法,可比性、可靠性均较差。

四、未能形成有效的监控网络

目前国家级及省级渔药残留检测机构已基本形成,并投入了相应的工作,如国家水产品质量监督检测中心(青岛)、农业部水产品质量监督检验测试中心(上海)、江西省水产品质量监督检验测试中心也早已进行了运作,等。在水产品的质量检测中发挥了较大的作用。

然而,我国渔药残留监控大多还集中在对水产品的抽查方面,如何从源头抓起,从生产、销售以及使用上全方位的监控尚有很多工作要做,这也是渔药残留产生的关键所在。此外,我国对水产品安全科学慎密的预警以及对突发事件做出快速有效的反应等方面还不够完善。

 

第四节 渔药残留的控制

我国渔药发展历史相对较短,对渔药残留的控制也是处于起步阶段,直到上世纪90年代才有较大的发展。1996年农业部下发了《关于进一步加强渔药管理工作的通知》,对渔药的产品审批、生产监督、经营和管理,进行了严格规范,对我国渔药的健康发展提出了更高的要求,标志着我国渔药的管理进入了一个新的阶段。

渔药残留的监控是一个系统工程,需要多方面的共同努力,最重要的是从源头抓起,加强渔药的安全、规范、合理使用,实施渔药生产、销售和使用的科学管理。

一、国外管理机构及其职能

1.1986年在世界卫生组织(WHO)和联合国粮农组织(FAO)成立的食品法典委员会下设立食品中兽药残留法典委员会(CCRVDF),兽药残留法典委员会负责讨论药物残留的有关问题,并决定食品中兽药允许残留量(MRL)。

2.美国:涉及到兽药残留管理的有三个机构,他们分别是国家环保局(FPA)、食品药物管理局(FDA)和农业部(USDA)。残留计划由农业部食品安全与监督局(FSIS)负责具体实施。美国FDA的海湾水产品实验室(GCSL)将研究兽药残留极其检测方法作为主要工作,发表了许多论文,有的被列为AOAC方法。1982年,在美国农业部的资助下建立了避免食品动物中残留数据库(FARAD,供兽医和养殖者查询,现已发展为国际性数据库(SFARAD)。 

3.欧盟:1971年发布饲料添加剂导则,首次提出药物的安全与残留问题,1990年颁布了动物源食品中兽药的最高残留限量(MRL)标准,并以2377/90/EEC指令规定了建立MRL的原则和方法,以后都已补充规定的形式增加兽药的最高残留限量规定。

4.日本:日本农林水产省水产厅发布渔用药物使用指南,对药物使用方法、休药期等进行规定,并根据使用情况定期进行修订、补充。

5.澳大利亚:1992年颁布《国家残留监督管理法》、《国家残留扣押法》和《国家残留结果规定法》,以及《农业和兽医化学物质使用法》。

由此可见,国际上对药物残留的管理已经比较完备,我国可以借鉴其先进的管理理念与措施。

二、监控体系的建立

国外对渔药残留的控制有一系列的规定和措施。具体表现在:①对药物的使用规范和安全性有制定了严格的法规。②对渔(兽)药开发、生产的各阶段均有规范指令文件予以控制,如实验室管理规范(GLP)、临床实验技术规范(GCP)、药品生产质量管理规范(GLP)等。③对动物的药效实验研究及其临床试验均具有完整的研究报告和有关的详细记录,以供管理部门和有关专家审核。④对一些致癌类的药物和对人体构成潜在威胁的药物规定为不得检出,并研制出极为灵敏的检测方法。⑤可使用的化学治疗药物规定了不会对人类与环境造成危害的允许残留的限量,同时根据药物的代谢情况确定了相应的休药期。

因此我国需要建立有效的监控网络,其中最主要的是残留监控实验室网络的建设,它包括国家级渔药残留监控基准实验室、区域性检测实验室、省级实验室以及监控检测点(站)等。基准实验室应该是该网络的中枢,它主要负责检测方法的确定与验证,检测实验室间的协调,争议的仲裁,检测数据的最终判定以及与国际相应组织的联系与交涉;区域性的检测实验室负责对省级实验室的检查和指导,检验人员的培训,对区域内有影响的对象进行监测;省级实验室以及监控检测点(站)是根据本地区的情况实施监控的末端。

三、法规、标准体系建设

1.美国FDA1994)制定了化合物在食品动物中使用安全评价的基本原则1996年颁布了动物药品可用法动物医疗药物说明两项法规,对兽药使用安全有法律上的规定。

2.欧盟、日本等国家对水产品公害有明确的法规限制,特别是对重金属、洗涤剂、激素等有毒有害物质残留和渔用药物的使用严加限制;对进口水产品的致病菌严格检验。

3.FAO/WHO在199519971999年连续召开有关危险性分析与食品安全方面的国际会议,提出了危险性分析的定义、框架及三个要素的应用原则和应用模式,从而奠定了一整套完整的危险分析理论体系;促进了有关食品安全措施的协调一致。

目前我国关于渔药的法律法规还不健全,食品安全的危险性分析技术还未建立;对水产品安全性和质量保证体系的研究工作较少;至今没有进行全面的水产品中药物残留的监控技术和限量标准的研究;未建立规范用药制度、生产日志制度、环境检测制度、大型养殖场登记报备制度等。

四、完善管理

1.审批管理

国外渔药审批管理大多隶属于兽药管理机构或与之相配合的渔药分支机构。渔药的审批管理应重在审批的理念,即根据什么指导思想进行审批才是要害所在。

2.生产管理

①根据我国农业部的明文规定,2005年以前全国兽药生产行业必须达到GMP标准。

②企业必须按农业部制定的生产质量管理规范组织生产。如原料,辅料应当符合国定标准或生产质量要求,出厂前经过质量检验,附产品合格证。

③一般每两年对生产企业作一次常规的以及特别项目抽查监测,对质量投诉案件派人员到企业调查监测,并出具公开的报告,接受公众监督。

④严禁三无渔药的生产,杜绝假冒劣质渔药的生产。

3.销售管理

目前在管理方面仍需加强的是对上市后渔药的管理和监测。

①严格《渔(兽)药经营许可证》制度,严厉打击无证经营和销售假冒伪劣渔药、三无渔药的现象。

②加强渔药市场的监管和指导,定期与不定期地对市场上的渔药质量进行抽查监督,让用户能买到优质药、放心药,切断禁用药物在渔药市场上的流通渠道。

③有关职能部门必须注意搜集并评估渔药上市后的资料:如涉及动物或人的自发性不良反应报告,包括渔药缺乏预期药效或错误使用的情况;人体对渔药的可疑不良反应;耐药性的流行病学研究;对环境的潜在影响;违反渔药允许残留限量的事例;渔药风险、效益评估等等。

五、加强无公害渔药的研究

无公害渔药应具有以下特征:

1.有效,甚至是高效、速效、长效。

2.毒性较小。

3.副作用小。

4.使用的剂量应尽量的小。

5.必须有完善的药效学、药代学、毒理学和临床试验的报告。

6.具有较好的稳定性。

7.剂型设计较合理。

因此,研制和开发三效( 高效、速效、长效)、三小(剂量小、毒性小、副作用小)为中心的无公害渔药,加强渔药的基础研究,从源头上有助于渔药残留的监督工作,对控制渔药残留也是一个不容忽视的方面。

第三章 渔药药效学与药动学

渔药药理学包括渔药代谢动力学(Pharmacokinetics,简称药代动力学或药动学)、渔药效力动力学(Pharmacodynamics,简称药效动力学或药效学)和毒理学(Toxicology)等学科。药效学和药动学是同一个过程紧密联系的两个方面,对它们的研究可为临床设计合理的给药方案,发挥药物最佳效果,减少副作用。渔药药效学和药动学具有水生动物的特点,原理与人、兽医基本相同,但有明显区别。

第一节 渔药对机体的作用----渔药效力动力学

渔药进入水生动物体内后,作用于机体并影响某些器官、组织的功能。渔药药效学是研究渔药对机体的作用机制、作用规律和作用方式,以及所引起的生物效应的科学。具体来说,渔药药效学是研究渔药对患病或未患病的水生动物生理与生化机能的影响、对导致疾病的病因或病原所起的作用,从而确定渔药对疾病预防和治疗的效果、副作用,确定它的有效给予剂量,并了解剂量、疗程和不同给药途径与疗效的关系。研究渔药药效学时,常经过初筛和复筛两个研究过程:初筛主要包括渔药体外和体内的效果实验,复筛则包括确定时效曲线(峰时)和量效曲线(ED50)、探讨一般药理机制及渔药相互作用(复方渔药)等;通过初筛和复筛将为研制新渔药及制定临床合理用药方案提供依据。

一、药理作用的基本规律和原理

1.基本规律 渔药的作用一般是指渔药作用于机体而引起机体机能改变的反应,如兴奋剂改变、新陈代谢改变、适应性改变等,但主要是兴奋剂改变。所谓兴奋,就是指水生动物机能活动的增强和提高,如鱼体黏液的分泌,呼吸频率的加快等;而水生动物机能的减弱和降低,被称之为抑制,如丁香酚对大黄鱼的麻醉、抑制等。兴奋和抑制并非固定不变的,随着渔药用量的增加或减少,兴奋和抑制可以互相转化。如大黄在小剂量时会刺激罗非鱼胃的兴奋起到健胃作用,而中剂量时,使胃的兴奋加强,有止泻作用,而在大剂量时,则对胃的作用转化为抑制,起到泻下的作用。

渔药在水产养殖中更多是通过对病原体的作用而体现的,它们或干扰病原体的代谢而抑制其生长繁殖,或直接杀死病原体。如青霉素抑制细菌细胞壁的合成,从而抑制细菌的生长与繁殖。渔药对病原体发生作用时,必须对水生动物不产生明显的毒性。

2.原理 渔药的作用与她它们的理化性质如解离度、溶解度、表面张力有关。

1)非结构特异性渔药 又称非特异性渔药,与其化学结构关系不大。它们主要是由渗透压作用(如食盐水溶液浸浴)、表面活性作用(如季胺盐消毒剂)、解离作用(如生石灰遇水后变为氢氧化钙)、络合作用(如高锰酸钾还原后形成的二氧化锰与蛋白质结合成蛋白盐类的络合物,沉积于虫体表面形成棕褐色胶状物,虫体窒息而死亡)而产生效应的。 

2)结构特异性渔药 又称特异性渔药,与其生物活性和化学结构有密切关系。它们通过抑制细菌细胞壁合成(如青霉素抑制肽尾与肽桥间的转肽作用)、破坏细胞质膜(短杆菌肽使氧化磷酸化解耦联,与膜结合)、抑制蛋白质和核酸合成(如四环素类渔药与30S核酸体结合,促进错译,抑制肽链延伸)、抑制细胞的酶系统(如青霉素抑制细菌的肽基转移酶、磺胺类可抑制细菌的二氢叶酸合成酶、中药大黄可抑制粘细菌总脱氢酶活性)、改变细胞膜通透性、渔药的构效关系(如光学异构等)而产生药理作用。

二、作用方式

从药物作用的范围来看,可分为局部作用和全身作用。局部作用指当渔药停留在用药部位时所发生药效的作用,如外用消毒剂、杀虫药等。局部作用不仅表现在机体表面,也可表现在机体内,如咪唑类驱肠虫药主要作用于肠道,通过麻醉肠道中寄生虫肌肉,使之不能附着在肠壁而起到杀灭作用;苦楝皮、槟榔等中草药等的杀虫机理也与其相仿,通过麻痹虫体肌肉而使之失去附着力。全身作用,也称吸收作用,是指渔药进入血液循环,通过血液运送到个组织器官后而发生作用,如土霉素、磺胺类等大部分内服药。全身作用的渔药大都具有作用的选择性,在某些敏感器官中其浓度较高,作用较为明显。

从药物作用顺序或作用发生的原理来看,可分为直接作用和间接作用。直接作用又称原发性作用,指渔药直接与机体或某些器官组织等接触后发生作用,如大部分消毒渔药。间接作用也称继发性作用,指渔药通过神经或体液的联系后才发生作用的,如亚甲基蓝能解救氰化物、亚硝酸盐等的中毒作用以及缓和服用磺胺类渔药等引起的高铁血红蛋白症的作用等。

三、作用的选择性

治疗量的渔药被机体吸收后,选择性地在某个或某些器官组织产生作用,而对其它器官组织不产生作用,这种现象称为渔药作用的选择性。有时吸收后的渔药与机体的一些组织器官直接接触时,不一定对所有的组织或器官都发生同等强度的作用,它们只对某组织器官发生明显作用,而对其它组织或器官作用很小或几乎无影响,这种现象也称为选择性。还有另一种选择性现象是,渔药只对病原体起作用而对机体却无明显的影响。

作用的选择性是由于渔药对这些组织器官的细胞具有较大的亲和力,或是不同的器官组织对渔药的敏感性不同而致。选择性有高低之分,选择性高的渔药其作用针对性强,能产生较好的治疗效果,副作用较小或无,而选择性低的渔药作用广泛,针对性不强,产生的副作用较多。但是选择性是相对的而不是绝对的,它会随着剂量、剂型及给药方式的改变而发生相应的变化。某些药物可根据选择性的高低分类,如广谱性抗生素和窄谱性抗生素等。

四、作用的两重性

任何渔药都具有两重性,它既能治病又能致病,也就是说渔药除了具有防治作用外,还会产生不良反应。

1.防治作用 这是渔药的主要作用,它能在用药后达到控制疾病的目的。防治作用有时又分别称为预防作用和治疗作用。对于群体给药的水生动物,防和治有时是一体的、有机结合的,往往很难将二者区别开来。一般来说,治疗作用有对因治疗和对症治疗两种,前者又称治本,用药目的在于消除原发性致病因子,彻底治愈疾病,如用某些抗菌渔药治疗细菌所引起的感染时等;后者也叫治标,用药的目的在于缓解疾病的症状,尤其在病因未明或症状严重的情况下,在生产实践中,通常采用对因、对症兼顾的综合治疗方法。

2.不良反应 指所有与治疗无关的、并可能对机体产生有害或与治疗目的无益的副作用。多数不良反应是渔药固有效应的延伸,在一般情况下可以预知,但不一定可以避免。不良反应通常包括:

1)副反应(副作用) 是指渔药在治疗剂量出现的与治疗作用无关的效应,它是渔药所固有的作用。

大部分副作用在常用剂量下发生时,一般都较为轻微,是可逆性的机能变化。如果用药恰当,其副作用可设法纠正。

2)毒性反应 是指在剂量过大或用药时间过长,体内渔药蓄积过多导致药理作用的延伸和加重时而产生对机体的危害性反应。毒性反应可使机体发生严重的功能紊乱或病理变化。

为了防止毒性反应的发生,应掌握药物的理化特性,了解水产养殖动物种属差异,注意环境因素对渔药作用的影响,合理、科学掌握给药剂量、时间和间隔,用药期间注意观察给药对象相关系统的功能状态,如发现中毒征兆,应立即停药,并采取其他相应的解救措施。

3)变态反应(过敏反应) 它是一类异常免疫反应。与种属和个体状况相关,但反应性质与渔药原有效应无关。变态反应结果在停药后反应又逐渐消失,再用时可能再发。引起变态反应的物质可能是来源于药物本身,也可能是其代谢物,也可能是药物中的杂质。

4)后遗效应 指集中停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。现在认为有些后遗效应是有利的,如抗生素的后效应,可以减少给药次数和用药剂量等。

5)继发效应 指用药治疗后引起的一种不良后果,有时也被称作治疗矛盾。如在水生动物肠胃内有多种微生物存在,这些菌群相互协调、相互制约而维持着一种共生平衡。若长期使用某种抗生素,会破坏肠道中的微生态平衡,引起继发性感染,这种现象又称为二重感染。

6)停药反应(回跃反应) 指停药后原有的疾病加剧的一种现象。

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